Douleurs neuropathiques : les stratégies médicamenteuses

Principes thérapeutiques fondamentaux Information du patient Elle est capitale, car la douleur neuropathique est toujours étonnante pour un patient dont la biographie comporte naturellement de multiples expériences douloureuses de nature nociceptive. Elle renseigne sur : - la pathologie algogène en cause : l’étiologie, le handicap corollaire éventuel, son évolution ; - la douleur neuropathique : le caractère séquellaire, le mécanisme en cause (une lésion sensitive) ; - les modalités de prise en charge : traitement symptomatique, souvent multimodal et de longue durée, nécessitant fréquemment des essais successifs et un suivi régulier, ainsi qu’une excellente observance ; - le traitement médicamenteux : les produits disponibles, leurs éventuelles particularités, la progression posologique par paliers, les effets indésirables, les fréquentes associations de traitements ; - les objectifs thérapeutiques : la recherche du soulagement, de l’amélioration de la qualité de vie, de la réduction du handicap, et non forcément de la guérison ; - l’éventualité d’un recours à un avis ou une prise en charge spécialisée. Objectifs médicaux de la prise en charge Ces objectifs doivent rester réalistes et s’inscrire dans une démarche globale en s’attachant à atteindre des buts complémentaires : - réduction de l’intensité et de la durée de la douleur dans ses diverses composantes ; - amélioration de la qualité de vie en agissant sur plusieurs dimensions : douleur, humeur, sommeil, handicap ; - gestion des effets iatrogènes et des contraintes corollaires ; - éventuellement et, si besoin, réinsertion dans la vie professionnelle. Moyens thérapeutiques disponibles Les moyens thérapeutiques spécifiques de la douleur neuropathique sont multiples : - médicamenteux : oral, topique, parentéral, périneural (blocs analgésiques) ; - physiques : neurostimulation (transcutanée, médullaire, corticale) ; - chirurgicaux : décompression tronculaire ou radiculaire, drezotomie ; - réadaptatifs : désensibilisation. Les moyens thérapeutiques non spécifiques de la nature neuropathique de la douleur, tout aussi importants dans le cadre de la chronicité douloureuse, de son retentissement et du handicap, sont également multiples et souvent associés aux précédents : - manuels : kinésithérapie ; - réadaptatifs : rééducation ; - psycho-corporels : relaxation, sophrologie, hypnose ; - cognitivo-comportementaux ; - psychothérapiques : psychothérapie de relaxation ou de soutien. Règles de prescription d’un traitement médicamenteux Les règles essentielles avant de prescrire un médicament dans le traitement d’une douleur neuropathique sont les suivantes : • si plusieurs molécules présentent un intérêt potentiel similaire, il faut choisir la molécule pour laquelle il existe une AMM, éventuellement dans l’indication syndromique retenue. • Il ne faut pas prescrire une molécule dont aucune preuve d’efficacité n’a été scientifiquement démontrée, en dehors du clonazépam (Rivotril®), pour lequel il n’existe aucune étude d’évaluation de l’efficacité dans la douleur neuropathique, mais qui fait l’objet d’un usage consensuel dans le traitement des douleurs fulgurantes ou de l’insomnie corollaire de la douleur. • Quand cela est possible, il faut privilégier l’emploi d’une molécule qui possède plusieurs propriétés adaptées à la prise en charge des diverses dimensions du syndrome douloureux (douleur, humeur, anxiété, sommeil). • Il faut toujours évaluer le rapport entre le bénéfice attendu et les risques encourus du fait de l’usage du médicament, et ne le prescrire que si ce rapport est acceptable à la fois pour le praticien et le patient. • Il est préférable de s’appuyer sur un avis spécialisé au moindre doute concernant l’efficacité ou la sécurité d’emploi d’un produit. • L’usage simultané de plusieurs molécules ne devrait être proposé qu’après avoir tenté au moins deux molécules en monothérapie, ou lorsqu’une ou plusieurs composantes douloureuses restent présentes, alors que d’autres ont été significativement soulagées avec un seul médicament. Dans tous les cas, il est donc recommandé de débuter par une monothérapie, en gardant à l’esprit qu’il faut privilégier le traitement du symptôme douloureux élémentaire prédominant. D’autre part, en début de traitement, il est préférable de ne pas proposer simultanément plusieurs objectifs thérapeutiques. Dans tous les cas, il est recommandé de débuter par une monothérapie. Suivi et évaluation de la prise en charge La régularité et la qualité du suivi réduisent fortement le risque d’échec et d’errance thérapeutique, de complications iatrogènes et améliore l’observance. Il est important de prendre en compte les diverses composantes du syndrome douloureux neuropathique, ainsi que son caractère multidimensionnel qu’il faut aussi évaluer de façon systématique (humeur, anxiété, sommeil). Il s’agit de préciser lors de chaque consultation : - l’observance ; - le résultat antalgique (réduction de la douleur) ; - le résultat sur la qualité de vie (humeur, anxiété, sommeil) ; - les effets secondaires des traitements ; - la satisfaction globale du patient. Il n’existe pas d’agenda type pour le suivi lors de la prise en charge d’une douleur neuropathique. Le délai d’une évaluation à l’autre dépendra avant tout des facteurs suivants : - les risques iatrogènes encourus ; - l’étayage nécessaire au patient ; - le délai pour atteindre un palier posologique cible. En général, une consultation une semaine à quinze jours après l’initiation d’un traitement est indispensable pour connaître les éventuels effets indésirables, le niveau de soulagement éventuellement atteint, et évaluer l’observance.   Médicaments de première et seconde intentions ayant l’AMM. Molécule Posologie initiale Titration  Posologies cibles   Durée de l’essai de traitement Gabapentine(Neurontin®)       100-300 mg 3 fois/j Pas de 100-300 mg chaque jour à chaque prise  1200-1800-2400- 3600 mg/j en 3 prises (réduire selon clairance de créatinine)   1 à 3 sem. de titration 1 sem. à chaque posologie cible   Prégabaline (Lyrica®)   75 mg 2 fois/j    Pas de 75 mg à chaque prise chaque semaine     300-450-600 mg/j en 2 prises (réduire selon clairance de créatinine)  1 à 2 sem. de titration 1 à 2 sem. à chaque posologie   Amitriptyline (Laroxyl®) 5 à 10 mg au coucher  Pas de 10-25 mgchaque semaine jusqu’à 75-100 mg 50-150 mg/j en 1 à 3 prises (nombreuses contre-indications)   4 à 6 sem. 1 sem. à chaque posologie Imipramine (Tofranil®) 5 à 10 mg au coucher     Pas de 10-25 mgchaque semaine jusqu’à 75-100 mg   50-150 mg/j en 1 à 3 prises (nombreuses contre-indications) 4 à 6 sem. 1 sem. à chaque posologie  Duloxétine (Cymbalta®)   30 mg le matin     30 mg la 1re semaine 60-120 mg en 1 prise le matin (précaution d’emploi si HTA)   4 à 6 sem.     Tramadol (diverses spécialités)    50 mg 1 à 3 fois/j    Pas de 50-100 mg chaque jour à chaque prise   400 mg/j en 2 à 4 prises (réduire après 75 ans)   1 à 2 sem. de titration 1 sem. à la posologie cible Lidocaïne en compresse (Versatis®) 3 compresses/ j     _ 3 compresses /j maximum   1 à 2 sem     Les traitements médicamenteux Les traitements médicamenteux de la douleur neuropathique sont essentiellement certains antidépresseurs et antiépileptiques par voie orale et des anesthésiques locaux utilisés de façon topique ou par voie périneurale (4-8). D’autres molécules sont réservées à un usage spécialisé du fait de leur mode de délivrance (voie parentérale) ou de leurs effets secondaires potentiels (4,5). Médicaments par voie orale Les médicaments délivrés par voie orale ont pour avantages leur facilité d‘usage et leur disponibilité en officine, et constituent ainsi des traitements de première et seconde intentions.   Les antiépileptiques • Carbamazépine. Antiépileptique classique, la carbamazépine (Tégrétol®) est le traitement de référence de la névralgie faciale essentielle (AMM). Dans la douleur neuropathique, cette molécule est avant tout efficace sur la composante douloureuse spontanée paroxystique (AMM). Elle n’a pas bénéficié d’une démonstration d’efficacité dans la douleur neuropathique aussi convaincante que pour d’autres antiépileptiques, et aux posologies d’usage entre 600 à 1 200 mg/j, la fréquence et l’importance des effets secondaires, ainsi que les précautions d’emploi vis-à-vis des associations médicamenteuses ne placent plus cette molécule en première ou seconde intentions depuis l’avènement d’autres médicaments. • Gabapentine. Antiépileptique de seconde génération, la gabapentine (Neurontin®) est le médicament le plus utilisé aujourd’hui dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques (AMM), à des posologies entre 900 et 3 600 mg/j à adapter en fonction de la clairance de la créatinine, en particulier chez le sujet âgé ou diabétique. La gabapentine peut être efficace sur les composantes douloureuses spontanées, continues ou paroxystiques, éventuellement sur les phénomènes allodyniques. Les effets secondaires les plus fréquents sont la sédation, les sensations vertigineuses et l’ataxie locomotrice, assez souvent transitoires et réduits grâce à une augmentation progressive de la posologie. Ce médicament a pour caractéristiques l’absence d’interaction médicamenteuse et la démonstration du maintien d’efficacité et d’une bonne sécurité d’emploi à long terme. La gabapentine est le médicament le plus utilisé aujourd’hui dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques. • Prégabaline. Avec un mode d’action identique à celui de la gabapentine, la prégabaline (Lyrica®) bénéficie d’une AMM dans les douleurs neuropathiques périphériques et centrales à des posologies entre 150 et 600 mg/j. Les effets secondaires les plus fréquents sont la sédation, l’ataxie locomotrice et la prise de poids. Malgré l’adaptation de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine, l’absence d’interaction médicamenteuse et d’induction enzymatique garantit une sécurité d’emploi satisfaisante. Cette molécule est celle pour laquelle le maintien de l’efficacité à une posologie moyenne d’environ 400 mg/j chez la plupart des patients et la sécurité d’emploi ont été les mieux étudiés à long terme (1 an). • Autres antiépileptiques. La phénytoïne (Dihydan®), pourvoyeuse de nombreux effets secondaires, n’est plus utilisée dans le traitement de la douleur neuropathique en France. Le valproate de sodium (Dépakine ®) est, dans l’expérience courante, inefficace dans la douleur neuropathique. Certains antiépileptiques de nouvelle génération peuvent être utiles, mais leur usage devrait être réservé à des spécialistes de la douleur neuropathique. Le clonazépam (Rivotril®) est très largement utilisé sans AMM dans les pathologies douloureuses chroniques, essentiellement pour ses propriétés myorelaxantes, sédatives ou anxio- lytiques. L’expérience clinique suggère une efficacité limitée à la composante douloureuse spontanée paroxystique. Les risques importants de sédation et de dépendance physique doivent faire peser le choix de l’usage de cette molécule, surtout chez le sujet âgé.  Les antidépresseurs • Tricycliques. Les antidépresseurs tricycliques mixtes – amitriptyline (Laroxyl®), clomipramine (Anafranil®), imipramine (Tofranil®) avec une AMM douleurs neuropathiques – ont une efficacité démontrée essentiellement sur la composante douloureuse spontanée continue à des posologies plus faibles (10- 50 mg/j) que lors du traitement de la dépression. Leurs propriétés anxiolytiques et hypnotiques peuvent également être utiles. Les effets secondaires, extrêmement fréquents, limitent souvent l’observance même à faible posologie : effets anticholinergiques et adrénolytiques (sécheresse buccale, constipation, sueurs nocturnes, troubles du rythme cardiaque, troubles mictionnels, hypotension, troubles visuels), centraux (sédation, tremblements), endocriniens (prise de poids, syndrome d’aménorrhéegalactorrhée). Leur utilisation doit par ailleurs tenir compte des nombreuses contreindications (glaucome, prostatisme, troubles du rythme cardiaque) et des précautions d’emploi avec des traitements présentant des effets latéraux similaires, surtout chez le sujet âgé. • Inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRS-NA). Ces antidépresseurs de nouvelle génération présentent moins d’effets indésirables que les tricycliques, mais on ne dispose d’aucune donnée comparative entre ces deux familles pharmacologiques concernant l’efficacité antalgique. Ils peuvent être prescrits après échec des autres molécules. La duloxétine (Cymbalta®), prochainement disponible en officine (AMM douleur neuropathique secondaire à une polyneuropathie diabétique), s’emploie à des posologies de 60 ou 120 mg/j. Les précautions d’emploi sont l’hypertension artérielle et les cardiopathies. La venlafaxine (Effexor®) n’est efficace dans les douleurs neuropathiques périphériques (sans AMM) qu’à partir de 150 mg/j. Ses effets secondaires les plus fréquents sont les nausées, la constipation, la sécheresse buccale, l’asthénie ou la somnolence et les sensations vertigineuses. • Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (IRSS). Ils ne bénéficient pas de preuve convaincante d’une efficacité antalgique et ne sont pas indiqués dans la douleur neuropathique. Ils peuvent, en revanche, être associés aux traitements spécifiques si une comorbidité dépressive ou anxieuse nécessite une prise en charge propre.   Les opiacés En dehors du tramadol ayant une efficacité modeste à posologie élevée (sans AMM), les opiacés faibles (codéine et dextropropoxyphène) n’ont pas d’action antalgique propre dans la douleur neuropathique, mais sont souvent prescrits en association aux traitements spécifiques. Les opiacés forts ne sont pas des traitements de première ou seconde intentions dans la douleur neuropathique, et leur usage à moyen ou long terme peut poser certains problèmes de sécurité d’emploi. Il est donc préférable de réserver leur usage à des spécialistes de la prise en charge de la douleur en cas d’échec des autres traitements. Médicaments topiques Les médicaments topiques sont indiqués lorsque la douleur est focale, c’est-à-dire secondaire à une lésion ou à un traumatisme radiculaire ou tronculaire, et de topographie distale et localisée. Ils peuvent être employés seuls ou en association à des traitements systémiques, en particulier oraux, en première ou seconde intentions (4,5,9).  Les anesthésiques locaux La lidocaïne peut être employée de diverses façons par voie percutanée, afin d’en limiter la diffusion presque exclusivement aux couches épidermiques. • Compresse imprégnée. La lidocaïne délivrée par diffusion lente à partir d’un gel sur compresse adhésive appliquée sur la peau (Versatis®), prochainement disponible en officine (AMM douleurs postzostériennes), a une efficacité au niveau des composantes douloureuses spontanées continues à type de brûlure ou évoquées de type allodynique. L'efficacité s’exprime dès les premiers jours après application une à deux fois par jour toutes les 12 heures. Si aucune efficacité n'est constatée dès la première semaine de traitement, le traitement doit être stoppé et, dans le cas contraire, il peut être poursuivi plusieurs mois. Les seules limitations d’usage sont la difficulté d’application sans aide au niveau de certaines zones anatomiques et l’allergie au tissugel ou à la lidocaïne. Ce traitement peut être proposé avec une grande sécurité d’emploi, en particulier chez la personne âgée ou en cas de traitements concomitants. • Crème. Le mélange de lidocaïne et prilocaïne en crème ou pansement (Emla®) est une alternative (sans AMM) à l’usage de la compresse imprégnée, ou lorsque l’on souhaite désensibiliser la peau préalablement à l’application de capsaïcine.  La capsaïcine Extraite du piment rouge, elle est appliquée localement de façon répétée afin de provoquer une analgésie localisée et possède les mêmes indications (sans AMM) que Versatis®. L’efficacité apparaît après une dizaine de jours à raison de 3 à 4 applications quotidiennes, la réponse maximale se manifestant après 6 semaines de traitement. Les limitations d’usage sont liées à la tolérance initiale, l'application lors de la première semaine induisant dans deux tiers des cas unérythème local (régressif) et dans un tiers des cas une majoration de la douleur, et à son caractère contraignant (teinture). La capsaïcine est prescrite sous forme de préparation magistrale en officine (teinture mère de capsicum : 70 g ; Cérat de Galien : 180 g) ou disponible en ATU (Zostrix®). Médicaments délivrés par voie périneurale (blocs analgésiques) L’administration d’un médicament par voie périneurale bloque la conduction des informations véhiculées par les fibres nociceptives au sein des troncs nerveux ou des cordons médullaires (voie intrathécale) afin d’obtenir une analgésie plus ou moins durable selon les molécules utilisées, lesquelles appartiennent presque exclusivement à la famille des anesthésiques locaux.  Les blocs nerveux périphériques Ils peuvent limiter transitoirement l’allodynie ou l’intensité d’une douleur très sévère et s’emploient en complément du traitement médicamenteux. Ils peuvent faire courir le risque d'une lésion supplémentaire d’un nerf déjà fragilisé ou lésé s’ils sont répétés. Ils sont pratiqués en infiltration locale au niveau de la zone cutanée douloureuse, les indications de cette pratique simple étant les cicatrices chirurgicales ou post-traumatiques allodyniques et les névromes superficiels. Les blocs peuvent également être pratiqués de façon proximale à la lésion, particulièrement en cas de douleur périphérique limitée topographiquement au territoire d’un nerf accessible par voie percutanée. En cas de signes vasomoteurs sévères (causalgie), les blocs ganglionnaires à la guanéthidine (Isméline ®) peuvent, chez certains patients, améliorer les symptômes vasomoteurs et l'hyperalgésie, mais les effets latéraux sont fréquents. Les blocs périduraux sont employés le plus souvent pour passer un cap dans le contexte d’une souffrance chronique aux membres inférieurs (étroitesse canalaire lombaire dé-compensée dans l’attente ou en cas de contreindication d’un geste chirurgical décompressif).  Les blocs périmédullaires Les infusions intrathécales de diverses molécules (morphine et anesthésiques locaux) sont proposées quand certaines douleurs neuropathiques sont sévères et rebelles aux traitements médicamenteux, avant implantation d’un réservoir et anesthésiques locaux) sont proposées quand certaines douleurs neuropathiques sont sévères et rebelles aux traitements médicamenteux, avant implantation d’un réservoir proposées quand certaines douleurs neuropathiques sont sévères et rebelles aux traitements médicamenteux, avant implantation d’un réservoir et anesthésiques locaux) sont proposées quand certaines douleurs neuropathiques sont sévères et rebelles aux traitements médicamenteux, avant implantation d’un réservoir diverses molécules (morphine et anesthésiques locaux) sont proposées quand certaines douleurs neuropathiques sont sévères et rebelles aux traitements médicamenteux, avant implantation d’un réservoir intrathécal de morphine dans les douleurs cancéreuses, ou au cours de l’expertise préchirurgicale avant une drezotomie. Les médicaments administrés par perfusion intraveineuse La lidocaïne (Xylocaïne®) ou le chlohydrate de morphine sont administrables par voie intraveineuse dans la douleur périphérique ou centrale rebelle aux traitements oraux, en particulier lorsque la zone douloureuse est étendue. Ce mode d’administration (sans AMM) produit un effet antalgique qui ne dure souvent que quelques mois au plus après une administration hebdomadaire répétée pendant plusieurs semaines. La kétamine (Ketalar ®) est le plus souvent utilisée en cas d’allodynie sévère rebelle, en particulier dans la douleur centrale.