Fingolimod : une nouvelle classe médicamenteuse dans la SEP

Fingolimod et récepteurs S1P (1) Ces récepteurs sont impliqués à 2 niveaux dans la physiopathologie de la sclérose en plaques (SEP) : la régulation immune et la réparation neuronale. Les récepteurs S1P sont répartis en 5 classes et sont présents sur de nombreux types cellulaires. En particulier, les récepteurs S1P1 sont présents sur les lymphocytes T et régulent la circulation des lymphocytes au niveau des organes lymphatiques. Le fingolimod phosphorylé diminue l’expression des récepteurs S1P situés sur les cellules T mémoires et naïves exprimant le corécepteur CCR7, réduisant la recirculation des lymphocytes autoréactifs et leur infiltration dans le système nerveux central. Plus précisément, il existe une diminution du pourcentage des cellules T productrices d’IL17, cytokine proinflammatoire particulièrement impliquée dans la SEP. Propriété originale du fingolimod, il n’intervient pas sur les cellules T mémoires impliquées dans la surveillance immune car celles-ci n’expriment pas le corécepteur CCR7. Ceci explique notamment l’absence d’infections supplémentaires à la dose de 0,5 mg/j chez les patients inclus dans les études pivot TRANSFORMS et FREEDOMS. Une question demeure : la présence de récepteurs S1P au niveau du système nerveux central pourrait-elle avoir des conséquences thérapeutiques ? Des travaux récents ont montré des modifications de l’expression des récepteurs S1P au sein des plaques. Deux études sur ce sujet ont été présentées au cours de ce congrès. Une équipe hollandaise a montré que l’expression des récepteurs S1P1 et S1P3 sur les astrocytes est augmentée au sein des plaques actives ou inactives et que le fingolimod pouvait diminuer l’effet pro-inflammatoire du TNF sur les astrocytes (2). Une équipe suisse a montré qu’il existe une diminution de l’expression des récepteurs vasculaires et astrocytaires S1P1 et oligodendrocytaires S1P5 au sein des plaques. Ces dernières données suggèrent que les agonistes S1P pourraient avoir un rôle direct dans la neuroinflammation, mais d’autres études seront nécessaires pour préciser les réelles conséquences thérapeutiques de ces propriétés (3) L’efficacité du fingolimod dans TRANSFORMS et FREEDOMS (4) Les études pivot de phase III ont permis de démontrer la supériorité du fingolimod sur l’interféron, l’effet de cette molécule sur la progression du handicap dans la SEP rémittente, mais aussi de déterminer les doses optimales et le profil de sécurité de ce produit (5). Ces études ont été publiées dans la prestigieuse revue New England Journal of Medecine en 2010. L. Kappos (Bâle), qui a été particulièrement impliqué dans le développement des interférons et du fingolimod  a fait le point sur ces différentes questions et notamment la tolérance. Actuellement, 4 000 patients sont sous fingolimod et on dispose des données de sécurité correspondant à 8 000 années patients d’exposition. FREEDOMS est une étude contre placebo effectuée sur plus de 1 000 patients pendant 24 mois testant 2 doses quotidiennes de fingolimod 0,5 et 1,25 mg/j. L’efficacité sur les poussées, l’activité IRM de la maladie et la progression du handicap se sont avérées similaires avec les 2 doses (diminution de 54 et 60 % du taux annualisé de poussées et diminution de 30 et 37 % de la progression du handicap avec les 2 doses respectivement), alors que les effets indésirables étaient plus importants avec la forte dose. Les manifestations cardiovasculaires observées lors de la première prise étaient transitoires et paucisymptomatiques (bradycardie, troubles de conduction atrioventriculaire, augmentation de la tension artérielle). Il a été observé des rares cas d’œdème maculaire. L’inquiétude concernant le risque d’infection n’a pas été confirmée. En cumulant les données des 2 études pour la dose de 0,5 mg/j, il s’avère en effet qu’il n’existait pas de différence avec le groupe placebo ; l’augmentation du risque d’infection pulmonaires (bronchite) (5,7-6 ,8 % versus 3,5-4,5 %) étant compensée par la diminution du risque d’infections urinaires. Dix pour cent des patients sous fingolimod ont eu une élévation asymptomatique des transaminases > 3 fois la normale. L’ensemble de ces données de sécurité confirme la bonne tolérance du fingolimod à la dose de 0,5 mg/j dans le traitement de la SEP rémittente. Des études à venir D’autres études sont actuellement en cours de développement et ont des objectifs différents. OPTIMS inclura une évaluation de l’atrophie des couches rétiniennes par OCT (Optical Coherence Tomography). Cette technique permet de visualiser les fibres non myélinisées de la partie postérieure de l’œil. Ces fibres deviennent myélinisées en quittant le globe oculaire. La névrite optique rétrobulbaire est un signe cardinal de la SEP et de nombreux travaux ont montré que l’atteinte de ces fibres peut être plus insidieuse, voire asymptomatique. Plusieurs études en OCT ont montré des anomalies chez les patients SEP qui ont pu être corrélées à l’atrophie cérébrale en IRM. Cet examen très accessible et rapide pourrait être un biomarqueur de l’atteinte dégénérative dans la SEP. Dans OPTIMS, les patients sous fingolimod auront un suivi par OCT permettant d’apprécier l’impact du traitement sur ce nouveau biomarqueur. Dans un autre registre, l’essai thérapeutique INFORMS  évaluera les effets du fingolimod aux doses de 0,5 et 1,25 mg/j chez 654 patients avec une SEP primaire progressive pendant une durée de 3 ans. L’enjeu s’avère important puisque actuellement il n’existe toujours pas de médicaments efficaces dans cette forme clinique Quel effet sur l’atrophie cérébrale (6) ? Un des enjeux majeurs des traitements de fond de la SEP est d’agir sur la perte neuronale qui est précoce et insidieuse. Il est très difficile avec les outils d’évaluation clinique d’individualiser la part neurodégénérative du processus pathologique. L’IRM est un outil avec de nombreuses potentialités de biomarqueurs. Un collège d’experts a récemment considéré que 3 techniques d’IRM sont particulièrement intéressantes pour évaluer un effet neuroprotecteur : mesure de l’atrophie cérébrale, hyposignal T1 et transfert de magnétisation. L’atrophie cérébrale a été corrélée aux troubles cognitifs. F. Barkhof (Amsterdam) a précisé les données recueillies dans les études pivot sur le fingolimod. Dans ces études, outre la mesure des volumes lésionnels et de l’activité de la maladie, il a été mesuré le volume cérébral global. Dans FREEDOMS, il a été observé sous fingolimod une diminution du nombre de lésions prenant le gadolinium, de nouvelles plaques T2, mais aussi une diminution de l’atrophie cérébrale dès le 6ème mois (50 % à 4 mois). Sous fingolimod 0,5mg, il a été noté une diminution plus importante que sous interféron de l’activité de la maladie (nombre de plaques et prise de gadolinium), mais aussi de la progression de l’atrophie après 1 an de traitement (étude TRANSFORMS). Le fingolimod représente un espoir supplémentaire pour les patients de pouvoir lutter contre les conséquences à court terme, mais aussi à long terme de la maladie. Comme tous les nouveaux et futurs médicaments. La place qu’il prendra dans l’arsenal thérapeutique dépendra aussi de la confirmation de la bonne tolérance sur de plus grandes populations.