L’imagerie à l’assaut des plaques amyloïdes des démences type Alzheimer

Les démences type Alzheimer (DTA) constituent un problème majeur en termes de santé publique dans la plupart des pays industrialisés. Malgré les progrès considérables accomplis dans le vaste domaine de l’imagerie morphologique et fonctionnelle, le diagnostic précoce des DTA reste problématique. Ces maladies neurodégénératives obéissent à une pathogénie d’une rare complexité et à des causes qui ne sont pas toutes identifiées à l’heure actuelle. Les principales lésions histopathologiques initialement décrites par le docteur Aloïs Alzheimer, il y a une centaine d’années, au moment où il identifiait la démence la plus célèbre de toutes, consistaient en l’association de plaques amyloïdes et de dépôts neurofibrillaires (DNF). Celles-ci sont toujours d’actualité, au point qu’elles suscitent une recherche très active, aussi bien dans le diagnostic positif voire étiologique des DTA que dans l’élaboration des stratégies thérapeutiques futures (1). Certes, les événements en cascade qui vont progressivement conduire à des troubles cognitifs sévères sont probablement nombreux au diapason des incertitudes pathogéniques, mais cette situation n’empêche pas la recherche clinique et thérapeutique de se focaliser, pour l’instant, sur les plaques amyloïdes. C’est-là qu’intervient le développement rapide de l’imagerie moléculaire destinée à la visualisation in vivo de ces lésions histopathologiques caractéristiques quoique non pathognomoniques. Les techniques tomoscintigraphiques, telles la tomographie par émission de positons (TEP) plus que la tomoscintigraphie d’émission monophonique (TEMP) sont, dans ce contexte, appelées à jouer un rôle de plus en plus important dans le diagnostic positif des DTA, mais aussi dans le développement et l’évaluation de médicaments efficaces, réellement innovants, qui font encore cruellement défaut. La TEMP de perfusion est réalisée depuis une quinzaine d’années au moyen de radiotraceurs comme le HMPAO (hexaméthyl- propylène amine oxime) ou l’ECD (éthyl cystéine dimer), tous deux marqués par le technétium 99m. Ses performances dans le diagnostic et le bilan étiologique des démences sont tout à fait honorables, notamment en termes de rapport coût/efficacité, de sorte qu’elle rend des services indéniables en neurologie. Néanmoins, sa sensibilité et sa spécificité semblent insuffisantes pour arriver à un diagnostic précoce et exact des DTA, même en recourant à l’imagerie multimodalités, couplant TEP (ou TEMP) et IRM. Figure 1. Tomographie d’émission monophotonique (TEMP) réalisée après injection d’un traceur de perfusion cérébrale (HMPAO marqué par le technétium 99m). Coupes transverses normales. La TEP utilisée avec des ligands spécifiques des plaques amyloïdes devrait prendre la relève dans les années à venir, à condition qu’elle tienne ses promesses. Ces ligands des plaques amyloïdes, tels le PIB (Pittsburgh compound B), marqué par le carbone 12 (11C-PIB) (ou encore le fluor 18) permettent d’ores et déjà de visualiser ces dernières in vivo au moyen de la TEP : c’est l’imagerie moléculaire qui semble être la plus adaptée aux besoins dans l’exploration et le suivi des DTA, mais aussi des autres démences. Les DTA maintenant et demain : une incitation aux stratégies préventives Les DTA sont considérées comme les processus neurodégénératifs les plus dévastateurs à l’échelon mondial sur un triple plan individuel, social et financier. Leur coût est faramineux, de l’ordre d’au moins 315 milliards de dollars, sur la base de plus de 29 millions de patients, mais ce n’est qu’un début, si l’on prend en compte les projections suivantes : près de 27 millions de malades en 2006, près de 107 millions en 20501, probablement du simple fait du vieillissement de la population mondiale, y compris dans les pays émergents. Une prévalence multipliée par 4 en l’espace d’une quarantaine d’années, si la situation actuelle se pérennise, avec notamment un diagnostic trop tardif des DTA et l’absence de médicaments efficaces dans une optique de prévention. Ces deux handicaps aboutissent à un cercle vicieux, car la découverte et l’évaluation de médicaments actifs supposent qu’ils soient utilisés à un stade précoce de la maladie, grâce à des marqueurs biologiques et moléculaires utilisables dans le cadre de l’imagerie fonctionnelle. De ce fait, la recherche clinique et thérapeutique se doit d’être active et productive pour contrecarrer les projections précédentes. La découverte et l’évaluation de médicaments actifs supposent qu’ils soient utilisés à un stade précoce de la maladie. Les DTA restent a priori longtemps asymptomatiques, encore que leur histoire naturelle ne soit pas connue dans le détail, loin s’en faut. Les lésions neuropathologiques considérées comme caractéristiques s’installent et se développent probablement sur plusieurs années, sans le moindre symptôme, ni le moindre signe clinique, qu’il s’agisse des plaques séniles ou des DNF (2). Il est également possible que ces lésions élémentaires soient présentes, mais peu évolutives chez des patients qui n’ont aucun déficit cognitif cliniquement patent. Elles peuvent aussi être décelées de manière fortuite lors d’une autopsie chez des patients âgés dont le décès est sans rapport avec une démence. Quoi qu’il en soit, parmi les hypothèses pathogéniques concernant les DTA, il en est une qui fait jouer un rôle important, sinon capital, à la protéine amyloïde dite (A bêta) 1-42, apparemment douée d’une toxicité neuronale plus ou moins marquée en fonction de ses caractéristiques physicochimiques (3). Figure 2. TEMP après injection de 99m HMPAO. Coupes transverses, sagittales et frontales. Déficit temporo-occipital droit localisé, compatible avec le diagnostic de DTA débutante révélée par des troubles mnésiques. Sur ce point, beaucoup de questions restent actuellement sans réponse : cette protéine est-elle la cause primaire des démences en question ? Quelles sont les configurations moléculaires les plus neurotoxiques ? Existe-t-il une configuration plus impliquée que les autres dans l’installation et l’aggravation des troubles cognitifs ? Des modifications subtiles des oligomères solubles de cette protéine sont-elles nécessaires et suffisantes pour induire un dysfonctionnement synaptique, comme cela est suggéré par certains travaux ? La solubilité des oligomères influet- elle sur leur neurotoxicité ? Les plaques matures sont-elles plus neurotoxiques que les autres ? Pour couronner l’édifice pathogénique, d’autres mécanismes entrent probablement en jeu, qu’il s’agisse du stress oxydant, de l’activation de la microglie, de la phosphorylation de la protéine tau, des réactions inflammatoires ou encore d’un déficit en certains neurotransmetteurs. Leur rôle pathogénique n’est pas à exclure, dans l’état actuel des connaissances, loin s’en faut. À ce titre, l’imagerie des plaques amyloïdes, telle qu’elle a été évoquée précédemment, n’est qu’une piste privilégiée qui devrait permettre de préciser l’impact réel de ces lésions sur l’évolution des DTA, tout en facilitant la mise au point de stratégies thérapeutiques dites « anti-amyloïdes ». L’efficacité préventive de ces médicaments du futur, à un stade infraclinique de ces maladies, confirmerait, bien évidemment, les hypothèses pathogéniques concernant les plaques amyloïdes. L’imagerie des plaques amyloïdes Le développement des ligands de la substance amyloïde cérébrale ne date pas d’hier, puisqu’il a débuté il y a plus de dix ans. Les études expérimentales ont évalué la liaison in vitro des ligands au sein d’homogénats tissulaires provenant d’animaux ou encore de cerveaux humains prélevés lors d’une autopsie. Par la suite, l’évaluation des molécules les plus prometteuses a été réalisée in vivo chez la souris, le singe et l’homme. Il y a eu finalement peu d’élus, car le plus souvent, les ligands testés se sont avérés plutôt décevants, pour deux motifs : liaison non spécifique élevée, d’une part, faible distribution intracérébrale, d’autre part. Ce sont les petits poids moléculaires qui ont fini par l’emporter, probablement du fait d’une contrainte biophysique majeure qui est le passage au travers de la barrière hématoencéphalique, une con-dition sine qua non pour atteindre les sites de liaisons in situ. Ces derniers ont été précisés en termes d’affinité et de nombre par des études de liaison in vitro, ceci pour chaque ligand candidat. In fine, quatre marqueurs des plaques amyloïdes, utilisables en TEP, sont restés en lice :  le 18F-FDDNP ou 1,1-dicyano- 2-(6-diméthylamino)-2- (naphtalényl) propène ;  le 11C-PIB (ou le 18F-PIB) ou N-méthyl (11C) 2-(4’méthyl aminophényl)-6-hydroxy-benzothiazole ;  le 11C-SB13 ou 4-N-méthyl amino-4’-hydroxystilbène ;  le 11C-BF-227 ou 2-(-2(diméthylaminothizol- 5-y) éthényl- 6-(2 fluoro) benzoxazole. Figure 3. TEMP après injection de 99m HMPAO. Déficit hémisphérique droit étendu englobant le carrefour temporo-pariéto-occipital et débordant largement vers le cortex fronto-pariétal. Aspect compatible avec le diagnostic de DTA évoluée. Des modèles de souris transgéniques capables de « surexprimer » la protéine amyloïde mutante (PAM) d’origine humaine et la pathologie qui lui est associée ont été utilisés, notamment pour étudier la distribution intracérébrale régionale du 11CPIB. Celle-ci s’est avérée similaire au sein des coupes cérébrales effectuées chez les souris transgéniques PAM et les patients atteints d’une DTA autopsiés pour des raisons diverses. En outre, cette étude a montré que la liaison du 11C-PIB s’effectuait dans des sites qui sont ceux des protéines A-bêta 40 et A-bêta 42 (4). Les quatre radiopharmaceutiques ont été utilisés chez l’homme, notamment chez des patients atteints d’une DTA3, grâce à la TEP, car ils sont tous marqués par un émetteur de positons, d’une part le fluor 18 (période physique : 2 heures), d’autre part, le carbone 11 (période physique : 20 minutes). L’avantage d’un point de vue logistique va au marquage par le fluor 18 qui peut être synthétisé à distance des centres de médecine nucléaire. Les premières études ont été réalisées en 2002 avec le 11C-PIB, dont la découverte a été faite à l’université de Pittsburgh. L’une d’entre elles qui est du type castémoins a inclus 16 patients atteints d’une DTA légère et des volontaires sains de même âge (5). La TEP a mis en évidence chez les malades comparativement aux témoins une augmentation significative (1,5 à 1,9 fois) de la rétention du 11C-PIB au sein du cortex frontal, temporal et pariéto-occipital, mais aussi du striatum. En revanche, la rétention du traceur s’est avérée similaire dans les deux groupes, au niveau de la protubérance annulaire et du cervelet. Une corrélation inverse a été démontrée entre la fixation corticale du 11C-PIB et le métabolisme cérébral du glucose évalué au moyen de la 18F-FDG-TEP, le radiotraceur étant ici un analogue du glucose marqué par le fluor 18, le fluoro-désoxyglucose. D’autres études de phase III (1) ont, par la suite, confirmé ces résultat préliminaires et, à l’heure actuelle, plus de 500 patients ont été explorés à l’échelon mondial par la 11C-PIB-TEP, ce qui suscite les plus grands espoirs. Les images tomoscintigraphiques obtenues in vivo avec le 18F-PIB et le 11CPIB seraient similaires, notamment dans les DTA et le DCL. La FDG-TEP donne accès au métabolisme cérébral régional, de sorte qu’elle informe sur la viabilité du cortex, le FDG étant le marqueur métabolique, par excellence. La 11C (ou la 18F) PIB-TEP, pour sa part, permet de quantifier la charge amyloïde toxique régionale, de sorte que ces deux approches s’avèrent théoriquement complémentaires dans l’étude des maladies neurodégénératives, en premier lieu les DTA. Cette information intéresse en premier lieu la recherche clinique et thérapeutique, les applications dans la pratique médicale courante étant encore éloignées. L’histoire naturelle des DTA sera-t-elle réécrite avec les ligands des plaques amyloïdes ? L’histoire naturelle des DTA est mal connue, notamment la durée et les particularités de la phase infraclinique. Quel pourrait être le rôle des ligands des plaques amyloïdes dans cette démarche ? Il est bien difficile de répondre à cette question, car les études longitudinales de longue durée sont encore peu nombreuses. Il en est tout de même une qui a abouti à des résultats quelque peu déconcertants (6). Au terme de 2 années de suivi, chez des patients atteints d’une DTA confirmée, aucune augmentation de la rétention du 11C-PIB n’a été mise en évidence par rapport à l’état basal. En revanche, le métabolisme régional du glucose au niveau du carrefour temporo-pariétooccipital, évalué par la FDG-TEP, s’est avéré moindre chez tous les participants, a fortiori en cas de détérioration significative des fonctions cognitives. La discordance entre les deux examens n’est pas simple à expliquer. Il est possible que la charge en plaques amyloïdes soit maximale au moment où la maladie devient cliniquement perceptible et accessible à la FDG-TEP, voire au cours de la phase prodromique, comme si un seuil critique, propre à chaque individu, était atteint. Cette hypothèse est étayée par une autre étude prospective qui a inclus 17 patients atteints d’un déficit cognitif léger (DCL) (1). Au cours d’un suivi de 2 années, la charge cérébrale en 11C-PIB n’a augmenté de façon significative qu’en cas d’apparition d’une DTA authentique (n = 7), alors qu’elle est restée stable en l’absence d’aggravation du DCL (n = 10). De fait, la fixation cérébrale du 11C-PIB constituerait un phénomène plus précoce que les modifications du métabolisme cérébral, mais cette hypothèse séduisante doit être confirmée sur des effectifs plus conséquents. En tout cas, elle suggère que l’histoire naturelle des DTA pourrait bien être réécrite grâce aux marqueurs des plaques amyloïdes. Des résultats voisins ont d’ailleurs été obtenus avec le 18F-FDDNP (1). Il est possible que la charge en plaques amyloïdes soit maximale au moment où la maladie devient cliniquement perceptible. Il faut aussi signaler, pour compliquer le problème, si besoin était, que les plaques amyloïdes peuvent être décelées chez 10 % des sujets âgés (voire 30 % dans certaines séries) en l’absence de tout trouble cognitif3. Quelle est leur valeur pronostique à long terme ? Aucune étude ne permet actuellement de répondre, au point que leur spécificité est difficile à apprécier voire, à tort ou à raison, mise en doute (7). Les données recueillies au cours des autopsies, pour leur part, ont montré que la corrélation entre les troubles cognitifs et la quantité de plaques amyloïdes était significative, mais moins étroite qu’avec les DNF ou encore l’activité de certains neurotransmetteurs. Une corrélation négative étroite a, en outre, été établie entre la mémoire épisodique et la rétention cérébrale du 11C-PIB chez les patients atteints d’un DCL, alors que la corrélation s’est avérée faible en cas de DTA confirmée. Qu’en est-il d’une éventuelle corrélation entre les biomarqueurs dosés dans le liquide céphalorachidien (LCR) et ceux accessibles à la 11C-PIB-TEP chez les patients atteints d’une DTA confirmée ? Une étude de cohorte transversale donne des éléments de réponse (8), en révélant une relation inverse entre la rétention corticale de ce radiotraceur et les taux de protéine A bêta 1-42 dans le LCR, ceci uniquement chez les patients atteints d’un DCL, mais l’effectif étudié est fort restreint. L’imagerie des plaques amyloïdes dans les démences autres que les DTA et dans l’évaluation des traitements anti-amyloïdes Idéalement, pour aboutir à des performances diagnostiques optimales, il faudrait que l’imagerie des plaques amyloïdes permette de distinguer les DTA des autres formes de démence. Dans ce contexte, la 18F-FDG-TEP a d’ores et déjà donné des résultats encourageants, en facilitant le diagnostic différentiel entre DTA et démences fronto-temporales, avec une sensibilité et une spécificité correctes sans plus, ses performances étant améliorées par la confrontation à la clinique et à l’imagerie morphologique. Il est encore trop tôt pour juger des capacités d’un radiotraceur comme le 11C-PIB dans le diagnostic étiologique des démences, même s’il existe quelques petites études à effectif restreint. Leurs résultats sont quelque peu divergents, mais globalement encourageants, notamment dans la discrimination entre DTA et DFT (1). Aucune étude convaincante, réalisée in vivo n’a, pour l’instant, porté sur les démences à corps de Lewy (DCL), encore moins sur les démences vasculaires. En revanche, quelques études in vitro montrent que dans la DCL, la rétention intracérébrale du PIB au sein de la substance grise corticale est largement imputable aux plaques amyloïdes et non aux corps de Lewy (9). Dans le domaine thérapeutique, diverses stratégies visant à réduire la charge cérébrale en plaques amyloïdes sont envisagées, ceci dans le cadre des DTA. Tel est le cas de l’immunothérapie active et passive. Les résultats en sont au stade des préliminaires. Ils proviennent de quelques études effectuées post mortem dont les résultats sont parfois inattendus. Chez les malades immunisés contre les plaques, mais néanmoins décédés, il semble exister une diminution de la liaison du 3H-PIB in vitro comparativement aux patients témoins (non traités) 1, la comparaison étant faite au moyen de l’autoradiographie, les marqueurs radioactifs étant, dans ce cas de figure, un émetteur bêta. Cependant, c’est l’imagerie des plaques amyloïdes in vivo chez les malades recevant des traitements anti-amyloïdes qui est potentiellement la plus intéressante et les motifs ne manquent pas pour étayer cette hypothèse. Une 11C-PIB-TEP ou F18-PIBTEP, avant l’administration d’un tel traitement, permettra en effet de sélectionner les patients dont la charge cérébrale en plaques amyloïdes est objectivement élevée. Au cours du suivi, la répétition de la PIB-TEP devrait mettre en évidence une diminution de la charge corticale en protéine A bêta, s’il s’avère que le traitement est efficace. D’ores et déjà, une étude a évalué l’effet d’un inhibiteur de la formation de la bêta-APP, la phensérine, chez des patients atteints d’une DTA. La TEP a démontré que la rétention du 11-CPIB diminuait sous l’effet de ce traitement (10). Les traitements qui reposent sur l’immunisation du patient devraient être évalués par cette technique de pointe, a fortiori si des méthodes de quantification précises sont mises en jeu. Conclusion La possibilité de visualiser in vivo les plaques amyloïdes, au moyen de la TEP, constitue un progrès majeur dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des DTA. Elle offre aussi la possibilité de clarifier la pathogénie de ces démences en précisant le rôle joué par les plaques amyloïdes. Le PIB est probablement, à l’heure actuelle, le radiopharmaceutique le plus prometteur. Le marquage par le carbone 11 est toutefois un handicap, du fait de la brièveté de sa période physique (20 minutes), ce qui impose la présence d’un cyclotron à proximité des caméras à positons. Le marquage du PIB par le fluor 18, dont la période physique est de 2 heures, est moins contraignant, car il peut être obtenu à l’aide d’un cyclotron situé à distance des services de médecine nucléaire : la diffusion de l’imagerie des plaques amyloïdes s’en trouverait grandement facilitée. Enfin, d’autres ligands, en voie de développement, participent à l’effervescence actuelle qui confirme de plus en plus le retour de la neurologie nu-cléaire dans la pratique médicale, même s’il reste encore du chemin à parcourir. Il s’agit-là d’un véritable défi pour l’industrie radiopharmaceutique, mais elle en a relevé d’autres avec succès.