La voie des immunomodulateurs oraux dans la SEP

La cladribine L'importance du traitement précoce dans la SEP a conduit au développement de plusieurs nouveaux produits, tels que la cladribine (analogue de purine nucléoside) administrée sous forme orale (comprimés).  Ce produit passe la barrière hémato-méningée. Les patients qui ont terminé les 2 ans de traitement dans le cadre de l'étude de phase III CLARITY (CLAadRIbine tablets Treating multiple sclerosis oralY) sont éligibles pour entrer dans la phase III b. Cette extension de l'étude CLARITY est conçue pour fournir des informations sur la sécurité à long terme, la tolérance, et le bénéfice clinique chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (fin d’étude : fin 2009). Il sera probablement possible avec une thérapie par voie orale et de courte durée, d’améliorer l'observance et la satisfaction globale des patients.  Le tériflunomide Le tériflunomide est une formulation améliorée du léflunomide, immunosupresseur utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde, mais qui présente des effets secondaires fréquents. Il a été évalué chez 179 patients atteints de SEP, divisés en trois groupes : placebo, tériflunomide 7 mg/jour et 14 mg/jour. Les résultats de cette étude portant sur moins d’un an, montrent un effet évident sur les lésions actives en IRM, mais un bénéfice modeste sur les poussées cliniques. Cependant, la durée de l’étude est trop courte pour apprécier l’effet sur la progression. Parmi les effets secondaires, il faut signaler des infections respiratoires (pharyngites, pneumonies), complications déjà observées avec le léflunomide. FTY720-Fingolimod Cette nouvelle molécule possède un mode d'action assez original, car, elle «séquestre» les lymphocytes dans les organes lymphoïdes où ils sont fabriqués et programmés. En les empêchant d'en sortir et de passer dans le sang, le FTY720 provoque une importante lymphopénie. Son efficacité s'explique en partie par le fait qu'il affecte non seulement les lymphocytes T et B, mais également les macrophages, réduisant ainsi l'action toxique des cellules principalement responsables des lésions cérébrales. Un essai clinique a été réalisé chez 281 patients présentant une SEP rémittente. L'avantage majeur de ce nouveau traitement est qu'il peut être administré par voie orale. Les résultats sont très encourageants. Après 6 mois, la réduction de la fréquence des poussées par rapport au groupe placebo est de 55 % pour la dose de 1,25 mg et 53 % pour celle de 5 mg. Après un an, ce pourcentage est de 70 %. Après 6 mois, 77 % des patients traités par la dose de 1,25 mg et 82 % de ceux ayant reçu 5 mg ne présentent plus aucune plaque active en IRM contre 47 % dans le groupe placebo (bénéfices : 38 et 42 % respectivement). La FDA a donc suggéré de réaliser un nouvel essai clinique avec une dose inférieure à 1,25 mg/jour, d'autant plus que les effets secondaires ont été nettement plus fréquents dans le groupe de 5 mg/jour. Comme pour tous les immunosuppresseurs, se pose le problème de la tolérance à long terme. Même si des observations en laboratoire semblent indiquer que le FTY720 n'empêche pas les cellules chargées de l'immunosurveillance de pénétrer dans le cerveau, seul un suivi prolongé des patients traités permettra d'évaluer le risque de réactiver des virus dormants. Un premier effet indésirable inattendu est l'observation d'une « leucoencéphalopathie réversible postérieure » chez un malade traité par FTY720. Ce syndrome s'observe chez l’hypertendu ou lors de traitements par immunosuppresseurs et il est caractérisé par un œdème de la partie postérieure du cerveau bien visible en IRM, une confusion, des troubles visuels et des céphalées. Il s'avère que le FTY720 peut provoquer une HTA, notamment à doses élevées. D'autre part, il provoque une immunosuppression. Enfin, un cas d'œdème de la macula a été observé chez un patient traité par FTY720 pour transplantation rénale. Si le FTY720 semble très prometteur sur le plan de son efficacité, et si la possibilité de l'administrer par voie orale est un avantage particulièrement intéressant pour les malades, il faudra attendre quelque temps avant de pouvoir apprécier de façon objective quel sera son rôle dans le traitement de la SEP. L’acide fumarique L'acide fumarique est un immunosuppresseur utilisé depuis 30 ans dans le psoriasis. Il empêche la prolifération des lymphocytes et réduit la production de cytokines pro-inflammatoires. Dix patients présentant poussées et rémissions ont été traités pendant près de 2 ans. Trois d'entre eux ont abandonné du fait de troubles gastro-intestinaux. Une diminution du nombre et du volume des lésions actives en IRM a été observée chez les 7 autres malades. Le handicap est resté stable ou a même légèrement régressé. Les tests immunitaires ont montré une réduction des cytokines pro-inflammatoires. Connu depuis longtemps, l'acide fumarique ne semble pas avoir d'effets secondaires graves. Ceux-ci se limitent à des troubles digestifs et des réactions cutanées. Le dimethyl fumarate (BG00012) Le diméthyl fumarate (BG00012) a un double effet : anti-inflammatoire et probablement neuroprotecteur : (phase IIb, administration par voie orale, 240 mgx3/j). Il faut attendre les résultats de la phase III des études DEFINE et CONFIRM… Le laquinimod Le laquinimod est un " immunorégulateur " appartenant à la famille du Linomide et dont les mécanismes d'action sur le système immunitaire ne sont pas complètement élucidés. Le Linomide avait donné des résultats encourageants, puisqu’il diminuait la fréquence des poussées et des lésions actives en résonance magnétique (IRM) mais les essais avaient dû être interrompus du fait d’effets secondaires avec des lésions cardiaques et pulmonaires sérieuses. Son dérivé, le laquinimod, semble être mieux toléré, mais il existe cependant une dose limite au-delà de laquelle les mêmes réactions indésirables peuvent se produire. Une étude clinique de phase II compare les effets d'un placebo et de deux dosages de laquinimod (0,3 et 0,1 mg/jour) chez 209 patients. Avec la dose la plus élevée (0,3 mg), les lésions actives ont été réduites de 44 % après un traitement de 6 mois. A noter que cette réduction est plus importante (52 %) chez les patients présentant de nombreuses lésions actives au départ. La tolérance ne semble pas poser de problèmes mais l'étude a été faite avec des doses relativement faibles, théoriquement sans risques, et pendant une courte période (6 mois). Le laquinimod semble moins efficace sur les lésions actives en IRM (52 %) que les interférons bêta (80-90 %). D'autre part, il n'a pas été observé d'influence significative sur le nombre des poussées. En conclusion, étant donné le bénéfice modeste qu'il paraît procurer et le risque d'intolérance à long terme au-delà d'une certaine dose cumulative, le laquinimod ne semble pas représenter une voie très prometteuse pour le traitement de la SEP.