Sclérose en plaques et virus

Depuis de nombreuses années, différents agents infectieux, virus, bactéries ou parasites, ont été incriminés (virus de la rougeole, certains virus du groupe Herpès et notamment HHV-6, Tænia, anguillule, Mycoplasma pneumoniæ, rétrovirus endogènes, et plus récemment l’EBV). Il a été constaté dans certains pays une émergence de la maladie à la suite du traitement massif de certaines infections (parasitaires aux Antilles, à Helicobacter pylori au Japon) faisant suspecter un rôle protecteur de certaines infections visà- vis du développement de la SEP et de l’inflammation autoimmune qui l’accompagne. Nous nous concentrerons ici sur le rôle potentiel des virus, et en particulier celui de l’EBV.   Épidémiologie de la SEP La SEP affecte environ 2 millions d’individus dans le monde. Elle se caractérise par une répartition géographique très inégale. Elle est rare en Asie et dans les Tropiques avec une prévalence estimée à 5 cas pour 100 000 individus, et elle est relativement fréquente (100-200 cas pour 100 000 individus) dans les régions au climat tempéré comme l’Europe, les États-Unis, le Canada, la Nouvelle-Zélande et certaines régions de l’Australie. En France, par exemple, la prévalence de la SEP est estimée à 94,7 pour 100 000 (94,3-95,1), avec une fréquence plus importante dans la région nord-est (1). L’incidence de la SEP varie également avec l’âge et semble plus élevée chez l’adulte jeune, avec un pic d’incidence entre l’âge de 25 et 35 ans. « La répartition géographique de la SEP reflète la susceptibilité génétique de certaines populations », telle était l’hypothèse suggérée par plusieurs auteurs dans la littérature2- 5. En effet, les premières données épidémiologiques ont montré que la SEP survient plus fréquemment chez les Caucasiens d’origine scandinave, plus rarement chez les populations noires et exceptionnellement chez les Asiatiques (2). L’incidence de la SEP chez les migrants est intermédiaire entre celle du pays de naissance et celle de la résidence finale. Des groupes génétiques comme le gène HLA DR2-15-01 (6), et plus récemment des gènes non-HLA comme l’interleukin 7 receptor (IL7R), IL2R et la tyrosine kinase 2 (7-9), ont été associés à une susceptibilité plus élevée à la SEP. Les analyses réalisées chez les jumeaux monozygotes ont effectivement retrouvé une prédisposition génétique à la maladie. Cependant, le taux de concordance n’était qu’à 25- 30 % et seulement 2 à 5 % chez les jumeaux dizygotes, suggérant que la prédisposition génétique ne permet pas, à elle seule, d’expliquer tous les cas de SEP. L’existence de facteurs non génétiques a été sérieusement évoquée après les études épidémiologiques réalisées sur les populations migrantes. L’incidence de la SEP chez les migrants est intermédiaire entre celle du pays de naissance et celle de la résidence finale. Quand la migration a lieu pendant l’enfance, l’incidence de la SEP est plus proche de celle de la résidence finale. Ainsi, la migration d’une région à haut risque de SEP vers une région à faible risque, et notamment avant l’âge de 16 ans, confère un phénotype de bas risque de SEP. En revanche, la migration dans le sens opposé après l’âge de 16 ans n’augmente pas nécessairement la susceptibilité à la maladie (10). Ces données suggèrent qu’en plus de la prédisposition génétique, l’exposition à un ou plusieurs facteurs environnementaux durant l’enfance joue un rôle déterminant dans la susceptibilité à la SEP.   SEP et infection : quels agents infectieux ? Deux postulats ont été émis pour définir la nature des facteurs environnementaux impliqués dans la survenue de la SEP. Le premier postulat a été proposé par Kurtzke après une étude épidémiologique sur la population des Îles Féroé, où les premiers cas de SEP sont apparus après l’occupation par les Anglais en 1940. Selon Kurtzke, la SEP serait induite par un agent pathogène qui est très répandu dans les régions à haute prévalence de SEP, ici l’Angleterre, et l’infection par ce pathogène induirait une infection persistante asymptomatique entraînant, dans de rares cas, des signes neurologiques comme la SEP (11). Ce postulat appelé aussi « hypothèse de prévalence » a rencontré peu d’enthousiasme et a rapidement été remplacé par « hypothèse de l’hygiène » proposé par Leibowitz en 1966. À partir de l’analyse d’une cohorte de 241 patients atteints de SEP en Israël, Leibowitz a montré une corrélation positive entre le niveau d’hygiène de la population et le risque de développer une SEP. Il a ainsi défini la SEP comme une réaction auto-immune provoquée par de nombreux micro-organismes chez une population génétiquement susceptible à la SEP. L’exposition précoce (pendant l’enfance) à ces micro-organismes protègerait de la SEP, alors que l’exposition tardive (adolescence, âge adulte) augmenterait le risque de développer une SEP (12). Cette hypothèse s’est avérée plus attractive puisqu’elle permettrait d’expliquer le gradient de latitude que suit la SEP dans certaines régions et les changements de susceptibilité à la SEP chez les migrants.   Screening infectieux La communauté scientifique a ainsi entrepris une recherche systématique d’agents infectieux, et plus particulièrement de virus chez les patients atteints de SEP. Plusieurs virus ont été incriminés puis rapidement écartés. Les premières études séro-épidémiologiques concernaient plus particulièrement le virus de la rougeole probablement en raison de l’analogie observée entre la SEP et la panencéphalite subaiguë sclérosante. Les deux maladies sont caractérisées par la présence de fortes concentrations d’immunoglobulines G (IgG) oligoclonales dans le cerveau et le liquide céphalorachidien (LCR). Aussi bien pour le virus de la rougeole que pour d’autres virus qui peuvent provoquer une atteinte neurologique tels ceux de la rubéole, des oreillons, l’Herpès simplex virus 1 (HSV1), l’Herpès virus humain 6 (HHV6), le virus varicelle-zona (VZV) ou le cytomégalovirus (CMV), aucune association significative n’a été démontrée avec la SEP. Seul le virus Epstein-Barr a été et est encore incr iminé dans la survenue de la SEP.   L’EBV : un Herpès virus humain particulier ? L’EBV est un Herpès virus humain ubiquitaire avec une prévalence de l’infection de l’ordre de 100 % dès l’âge de 3-4 ans dans les pays en voie de développement et de 50 % dans les pays développés. L’une des particularités de l’EBV est qu’il est le seul virus capable d’immortaliser les lymphocytes B in vitro grâce à l’expression de 9 protéines dites de latence (EBNA 1, 2A, 2B, 3A, 3B, 3C, LMP1, LMP2A et LMP2B) et des ARN non codants (EBERs). In vivo, l’EBV se transmet par la salive et la primo-infection est souvent asymptomatique. Quand elle survient chez l’adolescent ou l’adulte jeune, elle est en revanche souvent symptomatique et se manifeste, dans 50 % des cas, sous forme d’une mononucléose infectieuse (MNI). Durant la primo-infection, l’EBV infecte les lymphocytes B naïfs et induit un programme de transcription de gènes de latence in vivo responsable d’une lymphoprolifération B dans lesamygdales. Face à cette lymphoprolifération, l’hôte développe une réponse immune très intense à la fois humorale et cellulaire, dont l’objectif est de limiter la réplication virale et d’éliminer les cellules infectées. La réponse humorale anti-EBV correspond à des anticorps dirigés contre une grande variété d’antigènes viraux du cycle lytique et du cycle latent. Parmi les antigènes du cycle lytique, on distingue : l’EA (early antigen), le VCA(virus caps id ant igen) et le MA (membrane antigen). Les antigènes du cycle latent sont représentés principalement par les EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen). L’infection du lymphocyte B par l’EBV induit également une production importante d’autoanticorps et d’anticorps hétérophiles. La réponse immune cellulaire importante joue un rôle majeur dans le contrôle de l’infection à EBV, et est responsable des symptômes de la MNI. Elle est majoritairement représentée par les cellules T cytotoxiques CD8+(13). Après la primo-infection, l’EBV persiste indéfiniment dans les lymphocytes B mémoires. Après la primo-infection, l’EBV persiste indéfiniment dans les lymphocytes B mémoires. Pour demeurer dans l’organisme, l’EBV exploite le cycle de différenciation des lymphocytes B. Au cours de la différenciation cellulaire normale, les lymphocytes B naïfs sont activés par un antigène (Ag) via le récepteur des cellules B (BCR) et par les cellules TCD4+ helper via le récepteur CD40. Sous l’action de ces signaux, ils vont proliférer et se différencier progressivement en lymphocytes B mémoires Ag spécifiques. La caractéristique remarquable de l’EBV est qu’il est capable d’exprimer deux protéines de latence « latent membran protein (LMP) 2A » et « LMP1 » qui miment respectivement le BCR et le récepteur CD40 activés. Ces deux protéines vont permettre la différenciation des lymphocytes B infectés par l’EBV indépendamment d’une activation antigénique ou d’une stimulation par les lymphocytes T CD4 (14). Au stade du lymphocyte B mémoire quiescent, l’EBV restreint son expression protéique et persiste ainsi dans les lymphocytes B mémoires circulants à l’abri de tout contrôle immunitaire. Au moment de la division cellulaire, l’EBV exprime la protéine de latence EBNA1 qui assure la transmission de génome EBV aux cellules filles (14). Au cours de son cycle, le lymphocyte B mémoire se différencie en plasmocyte et, à ce stade, l’EBV se réactive et débute un cycle lytique réplicatif qui aboutit à la production de virions. Cette réactivation est asymptomatique et se manifeste principalement par une excrétion virale dans la salive.   SEP et EBV : les arguments séro-épidémiologiques La première « mise en examen » de l’EBV comme agent causal de la SEP, au début des années 80, s’est basée sur l’observation de taux élevés d’anticorps anti- EBV dans les sérums des patients atteints de SEP (15-17), puis sur les similitudes observées entre les données épidémiologiques de la MNI et de la SEP (18). En effet, les deux pathologies surviennent chez l’adulte jeune, suivent un même « gradient de latitude », et sont rares dans les populations où l’infection à EBV survient pendant l’enfance. Des études épidémiologiques rétrospectives ont montré que le risque de développer une SEP est significativement élevé chez les personnes ayant développé une MNI, soit 2,3 fois supérieur à celui observé chez les individus infectés de manière asymptomatique18, suggérant que l’infection à EBV à un âge tardif augmente le risque de SEP. Ce risque est significativement accru (x 10) chez les patients HLADRB1*15 ayant développé une MNI (19). La première « mise en examen » de l’EBV s’est basée sur l’observation de taux élevés d’anticorps anti- EBV dans les sérums des patients atteints de SEP. Dans une métaanalyse de 13 études cas-témoins comparantla sérologie EBV chez les patients atteints de SEP aux sujets contrôles, 99,5 % des patients SEP étaient séropositifs à l’EBV contre 94 % de séropositivité chez les patients contrôles10. Ainsi, les sujets séronégatifs à l’EBV avaient moins de risque de développer la SEP que les sujets séropositifs, avec un odd ratio (OR) pour la SEP de l’ordre de 0,06 (0,03-0,13 ; p < 0,000000001) (10). Ces données ont été confirmées par des études réalisées sur les formes pédiatriques de SEP (20,21) et, plus récemment, sur un suivi longitudinal de sujets séropositifs et séronégatifs à l’EBV (22). De façon intéressante, cette dernière étude a montré que le risque de développer une SEP augmente rapidement après l’infection par EBV avec un intervalle estimé de 5 à 6 ans entre la primo-infection et le développement de la SEP (22). Une étude longitudinale a montré que l’augmentation des anticorps anti- EBNA multiplie par 36 le risque de développer une SEP. Dans les maladies associées à l’EBV, comme le lymphome de Burkitt ou le carcinome du nasopharynx, les taux d’anticorps anti- EBV augmentent plusieurs années avant le diagnostic. L’élévation des anticorps anti-VCA est associée à un risque plus élevé de développer un lymphome de Burkitt (23), et l’élevation d’IgA, d’IgG anti-VCA et d’IgG anti- EBNA est corrélée à un risque élevé de carcinome du nasopharynx (24). La SEP serait, quant à elle, associée à une augmentation des anticorps anti-EBNA, et cela 15 à 20 ans avant le début des symptômes (25). Une étude longitudinale rétrospective réalisée sur des prélèvements sanguins collectés chez le personnel de l’armée américaine a montré que l’augmentation des anticorps anti-EBNA multiplie par 36 le risque de développer une SEP (26,27). Ces données ont été corroborées par des études prospectives et une métaanalyse d’études castémoins qui démontrent que dans le complexe des anticorps EBNA, le taux d’anticorps EBNA1 sanguin semble plus particulièrement lié à la survenue de SEP, avec un odd ratio de 12,1 (3,13- 46,89 ; p < 0,0001) (28-30). En revanche, aucun lien significatif n’a été établi entre la présence d’ADN EBV dans le sérum et la survenue de la SEP29. Très récemment, sur une cohorte de 147 patients présentant des symptômes cliniques isolés de SEP (CIS) suivis pendant 7 ans en moyenne et 50 sujets contrôles, Lunemann et coll. ont analysé la réponse immunitaire développée contre l’EBV, le HHV6, le CMV, le virus de la grippe et celui de la rougeole (31). Les patients présentant des CIS ont montré une réponse immunitaire humorale et cellulaire élevées vis-à-vis d’EBNA1, mais pas vis-à-vis des autres protéines de l’EBV. La réponse IgG contre les autres virus lymphocytes spécifiques au CMV ou à la grippe restaient inchangées (31). Seul le taux d’anticorps anti- EBNA1 était corrélé avec le nombre total de lésions T2 à l’imagerie pendant le suivi, et l’augmentation de ces anticorps constituait un marqueur pronostic de la conversion des CIS vers une SEP (31). Les mêmes résultats ont été obtenus par Farrell et coll. qui ont démontré que le taux sanguin d’anti-EBNA1 semblait être corrélé avec le nombre de lésions cérébrales démyélinisantes inflammatoires (32). Comme dans le sérum, les anticorps anti-EBV ont été détectés plus fréquemment dans le LCR des patients atteints de SEP que chez les sujets contrôles (33-35). Le criblage de 37 000 protéines pour leur réactivité vis-à-vis des IgG présents dans le LCR des patients atteints de SEP a mis en évidence une forte réactivité des IgG vis-à-vis des protéines EBNA-1 et BRRF2 de l’EBV (33).   SEP et EBV : lien direct ou coïncidence ? L’ensemble des données séroépidémiologiques est en faveur d’une forte implication de l’EBV dans la SEP. Cependant, les études restent controversées sur l’implication directe de l’EBV dans la survenue de la SEP. Serafini et coll. ont mis en évidence la présence d’un grand nombre de lymphocytes B infectés par l’EBV dans 21/22 biopsies cérébrales provenant de patients atteints de SEP (36). Ces cellules étaient plus abondantes dans les sites envahis par les infiltrats inflammatoires avec des lymphocytes T cytotoxiques activés, suggérant une implication directe de l’EBV dans la pathogénie de la SEP. Ces données ont été corroborées par la mise en évidence de lymphocytes T CD8+ EBV spécifiques dans le LCR à une concentration plus élevée que dans le sang chez les patients présentant une atteinte récente de SEP contrairement à d’autres maladies neurologiques inflammatoires (34). Cependant, des investigations plus récentes vont à l’encontre de ces résultats, puisque l’EBV n’a été détecté que dans un très petit nombre de biopsies cérébrales de patients atteints de SEP, suggérant que le virus ne contribue pas directement à la pathogénie de la SEP (37-39).   Hypothèses physiopathologiques Face à ces données contradictoires, plusieurs hypothèses ont été émises sur les mécanismes par lesquels l’EBV pourrait contribuer à la pathogenèse de la SEP et expliquer ainsi la forte association entre la séro-épidémiologie de l’EBV et la survenue de la SEP. Parmi ces hypothèses, celles du mimétisme moléculaire de l’alpha B-crystalline et des lymphocytes B autoréactifs sont les plus souvent évoquées.   Le mimétisme moléculaire est l’un des paradigmes classiques de l’auto-immunité induite par l’infection. Dans le cas de la SEP et de l’EBV, des homologies de séquence entre la protéine EBNA1 et la protéine basique de myéline (MBP) ont été démontrées. La réponse cellulaire T induite par EBNA1 attaquerait également la MBP par réaction croisée entraînant une lés ion inf lammatoi re démyélinisante (40,41). Dans ce contexte, Lunemann et coll. ont démontré que 3 à 4 % des lymphocytes T CD4+ EBNA1 spécifiques chez les sujets sains et les patients atteints de SEP réagissent vis-à-vis de peptides dérivés des protéines de la myéline (42).  L’alpha B-crystalline est une protéine constitutive du cristallin qui existe aussi dans d’autres tissus, notamment le cerveau, mais n’est pas présente dans le tissu lymphoïde humain. Selon Van Noort et coll. (43,44), l’exposition à des agents infectieux induirait l’expression de l’alpha B-crystalline dans les cellules lymphoïdes. Cette expression serait responsable de la génération de lymphocytes T CD4+ qui attaqueraient la même protéine dérivée des oligodendrocytes, induisant ainsi une démyélinisation inflammatoire. Parmi les agents infectieux, la même équipe a démontré que l’infection par EBV induit l’expression de l’alpha B-crystalline dans les lymphocytes B, qui présentent cette protéine aux lymphocytes T CD4+ (45).  La réaction des lymphocytes T mémoires est la théorie qui semble prévaloir aujourd’hui. Il est bien établi que, lors de la MNI, l’organisme développe une forte réaction immunitaire. Cette forte réponse immunitaire peut favoriser l’activation et l’expansion de lymphocytes T autoréactifs et polyspécifiques. Le maintien de ces cellules dans la circulation est assuré par la présentation antigénique continue dus aux lymphocytes B infectés de manière persistante par l’EBV. De plus, grâce à ces protéines de latence LMP1 et 2, l’EBV est capable d’inhiber l’apoptose programmée des lymphocytes B autoréactifs. Dans l’hypothèse des lymphocytes B autoréactifs, ceux-ci migreraient dans le cerveau et, par leur capacité de capturer de manière efficace des taux même très faibles des antigènes du soi, ils stimuleraient les lymphocytes T autoréactifs dans le tissu cérébral et induiraient une inflammation démyélinisante in situ (46). La théorie d’une réactivation de lymphocytes T mémoires préalablement en contact avec l’EBV semble prévaloir sur un rôle infectieux direct du virus.