Du déclin cognitif aux démences : rôle de l’hypertension artérielle

Outre l’élévation de la pression artérielle (PA), l’âge est indéniablement le facteur de risque le plus étroitement corrélé à la plupart des états démentiels. Chez le sujet âgé ou très âgé, les formes mixtes semblent être d’une grande fréquence, les lésions dégénératives s’accompagnant de lésions vasculaires qui aggravent le pronostic, comme le suggèrent les données de l’imagerie cérébrale. La détérioration des fonctions intellectuelles et des performances cognitives conduit progressivement le sujet âgé à un handicap et à une dépendance qui vont limiter de plus en plus la réalisation des activités quotidiennes jusqu’à la perte totale de l’autonomie (Elias, 2007). Les données épidémiologiques et pathogéniques les plus récentes amènent à une vision nouvelle des relations entre affections neurodégénératives et athérosclérose, tout en suscitant des interrogations légitimes. La détection précoce de l’hypertension artérielle et son traitement efficace peuvent-ils prévenir ou ralentir le déclin cognitif du sujet âgé ? Cette stratégie peut-elle ralentir la progression des démences les plus fréquentes, en l’occurrence les DTA et les DV ? Peut-elle prévenir ou retarder l’installation du handicap fonctionnel et de la perte d’autonomie, sachant que ces démences en sont l’une des principales causes, chez le sujet âgé, tout particulièrement en cas d’HTA non contrôlée (Hajjar, 2007 ; Elias, 2007) ? Ces questions cruciales ont désormais des réponses, pour certaines incomplètes, comme en témoigne la revue des données les plus récentes, au sein de la littérature internationale (Cherubini, 2007). Le couplage des données de l’épidémiologie descriptive et interventionnelle permet d’établir un lien de causalité entre HTA et démences. Précautions diagnostiques et données épidémiologiques Les déficits cognitifs induits par certains médicaments, notamment les sédatifs, les hypnogènes, les antidépresseurs ou encore les antipsychotiques doivent être impérativement éliminés avant de conclure à un syndrome démentiel d’origine vasculaire ou neurodégénérative. D’autres facteurs peuvent entrer en ligne de compte dans la survenue d’un déclin cognitif : troubles hydroélectrolytiques (hyponatrémie, notamment), hyperazotémie, maladie hépatique chronique ou encore insuffisance cardiaque décompensée. Une fois éliminées ces causes classiques, le diagnostic de démence vasculaire ou autre va reposer sur des critères cliniques, notamment les troubles de la mémoire et les altérations d’au moins deux fonctions supérieures incluant l’orientation, l’attention, les capacités linguistiques verbales, le calcul, la maîtrise visuelle de l’espace, les fonctions d’exécution, le contrôle moteur, l’abstraction et le jugement (Staessen, 2007). Les troubles de la conscience, les états confusionnels aigus, les symptômes psychotiques, les troubles du langage et les anomalies sensorimotrices peuvent également mettre sur la piste d’une démence vasculaire, encore qu’ils puissent relever d’autres étiologies. La prudence s’impose avant de poser un diagnostic lourd de conséquences pour le patient et son entourage. L’imagerie cérébrale peut aider le clinicien, notamment la tomoscintigraphie de perfusion monophotonique réalisable en pratique courante avec des traceurs technétiés, tels le HMPAO (hexaméthylpropylène amino oxyne) (Ceretec, GE Amersham) ou l’ECD (éthylène cystéine dimère) (Neurolite) (Bristol-Myers-Squibb) (figures 1 et 2)   Figure 1. Tomoscintigraphie cérébrale normale obtenue après injection de Ceretec (HMPAO, hexaméthylpropylène amino oxyne) marqué par le technétium 99 m (coupes transverses).Traitement d'une dysphonie spasmodique par injection de toxine botulique sous contrôle EMG.   Figure 2. Tomoscintigraphie cérébrale normale obtenue après injection Neurolite® ECD (éthylène cystéine dimère marqué par le technétium 99 m) (du haut vers le bas : coupes transverses, sagittales et frontales). Trois types de syndromes démentiels sont classiquement distingués en fonction de leur étiologie : neurodégénératifs (type DTA), vasculaires (DV) et mixtes (DM). Certes, une littérature abondante tend à opposer schématiquement DTA et DV, mais d’autres données issues de l’épidémiologie descriptive et interventionnelle amènent à une nouvelle approche conceptuelle du problème, en soulignant le rôle des facteurs de risque cardiovasculaires dans la pathogénie des DTA. L’hypertension artérielle est l’acteur principal au cours des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des démences post-AVC et des DV. Les résultats de 36 études transversales montrent que la prévalence des démences augmente exponentiellement avec l’âge (Staessen, 2007) : entre 60 et 64 ans, elle est de 0,3 à 1,0 %. Chez les octogénaires, elle atteint 10 à 20 % pour culminer à plus de 40 % chez les nonagénaires. La même tendance est observée dans 15 études longitudinales qui mettent en évidence une corrélation entre l’incidence (exprimée en nombre de nouveaux cas pour 1 000 sujetsannées) des démences et l’âge : de 0,4 et 4,0 entre 60 et 64 ans versus 20 à plus de 40 entre 80 et 85 ans (Staessen, 2007). Du fait du vieillissement inexorable de la population, le nombre de déments risque fort de doubler tous les 20 ans pour atteindre 81,1 millions dès 2040, en majorité (60%) dans les pays développés. Les conséquences en termes de handicap, de morbidité et de mortalité sont énormes, au point que les démences rivalisent avec les cardiopathies ischémiques, les maladies cérébrovasculaires et la bronchopneumopathie obstructive. Du fait du vieillissement inexorable de la population, le nombre de déments risque fort de doubler tous les 20 ans. Pathogénie des démences Démences vasculaires (DV) La démence post-AVC est la plus fréquente des DV. Dans une étude cas-témoins menée au sein de la cohorte de Framingham, le risque relatif, en fait l’odds ratio (OR), de démence dans les suites d’un AVC est compris entre 2,0 et 2,8, en fonction des covariables utilisées dans les ajustements statistiques. Cinquante et un pour cent des nouveaux cas de démence sont vasculaires ou mixtes (versus 4 % dans le groupe des témoins qui n’ont pas d’AVC dans leurs antécédents). La DV peut résulter d’un AVC unique, dès lors que celui-ci interrompt les circuits neuronaux jouant un rôle crucial dans la mémoire et la cognition : il s’agit dans ce cas d’une démence à infarctus stratégique. La DV peut aussi résulter d’infarctus cérébraux multiples (multi-infarct dementia, MID). Chez le sujet âgé, la microangiopathie cérébrale semble jouer un rôle important : elle correspond à une atteinte des petits vaisseaux sous-corticaux issus des artères médullaires, les artérioles perforantes qui pénètrent perpendiculairement le cortex cérébral pour aboutir à la substance blanche adjacente. Elles ne sont connectées entre elles que par de fins capillaires, de sorte qu’elles vascularisent autant de territoires indépendants, sur le mode d’une circulation terminale. L’exposition de ces petits vaisseaux cérébraux à une pression pulsatile élevée ou un débit similaire explique les lésions microcirculatoires qui aboutissent à des altérations de la substance blanche, à des lacunes cérébrales et à une perte des connexions corticales. L’évolution de la MID est imprévisible, même si elle se fait par étapes successives, car elle dépend de la taille, de la topographie, du nombre et de l’étendue des lésions ischémiques. La DV sous-corticale progresse de manière plus insidieuse, sans manifestations sensori-motrices, tout en s’accompagnant de modifications progressives de la personnalité, de troubles de l’humeur ou de déficits cognitifs. Quelle que soit la forme de la maladie, l’hypertension artérielle est un facteur de risque majeur qui favorise et aggrave les lésions vasculaires cérébrales. Les autres facteurs de risque sont un âge avancé, un diabète, une cardiopathie et les AVC itératifs. La durée moyenne de l’évolution est d’environ 5 ans, plus brève que celle de la DTA (Cherubini, 2007). Quelle que soit la forme de la maladie, l’hypertension artérielle est un facteur de risque majeur. Les lésions qui aboutissent à une démence vasculaire sont de 4 types     Infarctus multiples, secondaires à l’occlusion des grosses artères cérébrales     Infarctus stratégique unique touchant le gyrus angulaire, le thalamus, l’hippocampe, le tronc cérébral, ou encore les territoires antérieurs et postérieurs du cerveau     Lacunes ischémiques au niveau de la substance blanche souscorticale     Leucoaraïose périventriculaire Démences type Alzheimer Les DTA sont des affections neurodégénératives qui évoluent inexorablement vers des handicaps de gravité croissante et le décès en l’espace de 3 à 10 ans. Dans un premier temps, c’est la transmission cholinergique qui est altérée au sein du lobe temporal médial, du cortex entorhinal et de l’hippocampe. Les interactions entre ces diverses structures cérébrales jouent un rôle primordial dans la consolidation de la mémoire et son optimisation au cours du sommeil, mais aussi dans l’orientation spatiale. D’un point de vue pathogénique, les théories actuelles incriminent l’accumulation extra- et intraneuronale d’une protéine, le peptide amyloïde bêta (A bêta), capable d’initier une véritable cascade neurotoxique. Cette protéine A bêta fait preuve d’une toxicité sélective pour l’hippocampe et cortex entorhinal, sans affecter le cervelet. L’accumulation de cette protéine conduit aux plaques séniles qui peuvent se rencontrer chez le sujet âgé, en l’absence de toute démence. Les dépôts neurofibrillaires (DNF) sont la seconde anomalie histopathologique majeure caractéristique des DTA. Ils consistent en des structures microtubulaires hyperphosphorylées associées à une protéine dite tau. Leur agrégation se fait sous la forme de paires de filaments qui s’enroulent les uns autour des autres. Ces inclusions filamenteuses déplacent les organelles, déstabilisent le cytosquelette et freinent les flux au sein de l’axoplasme, au point de compromettre la nutrition des terminaisons axonales et des dendrites et de les mettre en péril. Au cours du vieillissement cérébral physiologique, les DNF se distribuent préférentiellement dans le cortex entorhinal et, à un moindre degré, dans le néocortex temporal. En outre, de nombreuses plaques séniles sont mises en évidence dans certaines aires du néocortex. Au cours des DTA, quand débute le déclin cognitif, les DNF voient leur densité augmenter au sein de l’hippocampe et le cortex temporal inférieur. Le déficit cognitif léger (DCL) correspond à un déclin cognitif supérieur à celui que l’on attend chez un adulte, compte tenu de son âge et de son niveau d’éducation. Sa prévalence après 65 ans est comprise entre 3 et 19 % selon les publications. Dans de nombreux cas, il existe des lésions cérébrales légères notamment au sein de l’hippocampe : elles n’en témoignent pas moins d’un processus neurodégénératif débutant et, plus d’une fois sur deux, le DCL à risque va évoluer vers une authentique DTA (Staessen, 2007). L’imagerie cérébrale, notamment la tomoscintigraphie d’émission monophotonique, a ici un rôle à jouer en mettant en évidence les premiers signes de la maladie au niveau cortex associatif postérieur. Elle permet ainsi d’identifier le DCL à risque (figure 3).   Figure 3. Tomoscintigraphie cérébrale obtenue après injection de HMPAO marqué par le technétium 99 m. Déficit au niveau du cortex temporo-pariétooccipital gauche évoquant une démence type Alzheimer (DTA) confirmée. Les caractéristiques neuroanatomiques de la DTA     Plaques amyloïdes     Dépôts neurofibrillaires composés de protéines tau phosphorylées     Dégénérescence neuronale     Perte synaptique étroitement corrélée au déclin cognitif Association entre athérosclérose et DTA Il semble exister une association significative et étroite entre DTA, facteurs de risque cardiovasculaire et athérosclérose, si l’on en croit les données épidémiologiques les plus récentes. Dans certaines études longitudinales, les analyses multivariées ajustées montrent que l’incidence des démences est augmentée dans certains contextes pathologiques ou encore en fonction de certaines variables, qu’il s’agisse d’une maladie cardiovasculaire (MCV) préexistante, d’un syndrome métabolique, de l’index de masse corporelle (IMC), l’hypercholestérolémie, le diabète, le tabagisme et/ou l’augmentation des taux de CRP. En revanche, certains facteurs semblent protéger des DTA, tels le niveau socio-éducatif élevé, l’exercice musculaire régulier à un âge moyen ou encore la consommation d’alcool, tant qu’elle reste modérée. Ces associations, pour significatives qu’elles soient, ne sont pas pour autant des liens de causalité. Données histopathologiques et études expérimentales L’imagerie cérébrale et les études histopathologiques réalisées post-mortem indiquent que, dans un tiers des cas de DTA, il existe des lésions vasculaires conséquentes. Il en est de même dans les démences vasculaires qui, dans un tiers des cas, s’accompagnent de lésions neurodégénératives. Le cumul interactif des lésions vasculaires cérébrales, des altérations de la substance blanche liées à l’atteinte des artérioles perforantes et des anomalies typiques des DTA semble être à même de favoriser l’évolution vers la démence, du fait d’un effet de sommation. Chacun des processus lésionnels évoqués ne saurait avoir, à lui seul cet effet. Des données encore plus récentes suggèrent que les processus neuronaux cholinergiques ne sont pas impliqués que dans la cognition, car ils participent aussi à la préservation du débit sanguin cérébral (DSC) dans des circonstances variées. Les agents cholinergiques stimulent le DSC régional dans les deux formes de démence. Les données expérimentales plaident également en faveur d’une convergence entre les effets de la protéine bêta-amyloïde et ceux des facteurs vasculaires dans la pathogénie des démences. La protéine amyloïde est ainsi capable d’induire une vasoconstriction cérébrale chez l’homme, d’atténuer la vasodilatation cérébrale endothéliumdépendante et de limiter l’augmentation du DSC néocortical en réponse à l’activation sensori- motrice. En outre, chez les animaux transgéniques qui expriment des quantités anormalement élevées de précurseur de la protéine bêta amyloïde, s’observe une réduction du DSC mesuré au repos ou après stimulation. Ce précurseur est également rencontré dans les membranes des plaquettes humaines, tout autant que dans les macrophages carotidiens chez l’homme qui phagocytent ces plaquettes lors d’une microhémorragie intraplaque. Les données expérimentales plaident également en faveur d’une convergence entre les effets de la protéine bêta-amyloïde et ceux des facteurs vasculaires. D’autres études expérimentales impliquent le métabolisme du cholestérol dans la pathogénie des DTA. Dans les cultures cellulaires, l’augmentation des concentrations de cholestérol stimule la production de protéine bêta amyloïde à partir de son précurseur, alors que leur baisse a l’effet inverse. L’allèle epsilon 4 de l’apolipoprotéine E semble bien représenter un facteur de risque majeur dans la pathogénie des DTA, quel que soit le groupe ethnique étudié entre 40 et 90 ans, ceci dans les deux sexes. L’allèle epsilon 4 multiplie par 3 le risque de DTA chez les hérérozygotes (versus 15 dans les formes homozygotes). Chaque copie de cet allèle diminue de 10 ans l’âge auquel la maladie risque de survenir. L’apoE joue le rôle d’un transporteur du cholestérol dans le cerveau. Son variant epsilon 4 semble être moins efficace dans le recyclage des lipides membranaires et la réparation neuronale. Les variants epsilon 3 et epsilon 4 jouent un rôle critique et propre à chaque isoforme dans la formation de la plaque athéromateuse. La pression artérielle en tant que facteur de risque associé aux démences Études transversales Chez les sujets d’âge moyen ou a fortiori les sujets âgés, l’hypertension artérielle est le plus courant des facteurs de risque cardiovasculaire. Un sujet âgé de 50 ans a 90 chances sur 100 de devenir hypertendu au cours du reste de sa vie. Les relations entre cognition et PA peuvent être approchées par les études transversales et longitudinales. Dans les deux cas, les critères d’évaluation sont divers et variés, ce qui complique la comparaison des études entre elles, a fortiori leur inclusion dans les métaanalyses : - existence ou survenue d’une DTA ou d’une DV ; - altérations morphologiques ou fonctionnelles cérébrales, révélées par les découvertes histopathologiques lors de l’autopsie ou encore les données fournies par l’imagerie cérébrale ; - altérations des fonctions cognitives étudiées par toute une batterie de tests neuropsychologiques couvrant les divers domaines de la cognition, ou plus simplement par l’estimation du MMSE (Mini mental state examination). Certaines études transversales ont mis en évidence des associations positives et indépendantes entre PA et cognition, mais d’autres ont conclu à l’absence de lien entre l’une et l’autre, ce qui n’est pas surprenant. En effet, ces études mesurent simultanément et ponctuellement à un instant t les variables précédentes, alors que le délai entre l’installation d’une HTA et la survenue d’une démence est long, voire très long.   Les limites méthodologiques des études transversales     L’influence des facteurs contingents et des biais     L’effet de cohorte : le moment ou la période historique, où des sujets d’âge différent ont vécu, constitue un bon exemple de facteur contingent     L’impossibilité d’établir une relation temporelle entre les phénomènes étudiés     L’mpossibilité d’établir un lien de causalité     L’hétérogénéité des résultats liés à des facteurs multiples : diversité des critères d’inclusion au demeurant arbitraires, diversité des données (âge et état de santé, influence possible des traitements pharmacologiques, absence d’homogénéité des tests neuropsychologiques)   Études longitudinales Pour s’attaquer à un problème aussi complexe, les études de cohorte longitudinales sont à l’évidence l’outil le mieux adapté : elles sont le gold standard de la recherche clinique et la base des essais thérapeutiques. La première d’entre elles a été publiée il y a plus de dix ans (Skoog, 1996). Elle a inclus 382 sujets indemnes de démence âgés de 70 ans. L’apparition d’une démence entre 79 et 85 ans a été associée à une PA systolique et/ou diastolique élevée à l’état basal. Les autres études longitudinales qui ont suivi ont confirmé cette association au travers d’analyses multivariées, avec ajustement en fonction des facteurs de confusion potentiels. L’apparition d’une démence entre 79 et 85 ans a été associée à une PA systolique et/ou diastolique élevée à l’état basal. Une revue systématique des études de ce type, publiées entre 2000 et 2006, va d’ailleurs dans le même sens (Staessen JA, 2007). Les principaux critères d’évaluation ont été les suivants : - diminution d’un ou de plusieurs scores cognitifs ; - incidence du dysfonctionnement cognitif, des DTA ou des DV ; - apparition de lésions cérébrales révélées par les études histopathologiques ou les données de l’imagerie cérébrale. Toutes les études qui ont reposé sur l’évaluation des fonctions cognitives chez des sujets d’âge < 70 ans, au moment de leur inclusion, conduisent à la même conclusion : les performances cognitives sont moins bonnes quand la PA est plus élevée à l’état basal. Il en est de même pour le déclin cognitif qui s’avère plus rapide dans ce cas de figure. Quand l’âge est plus élevé à l’état basal, les résultats sont plus variables. Deux études n’ont révélé aucune association significative entre le déclin cognitif léger et une HTA s’installant à un âge moyen. L’incidence des démences, des DTA et des DV en tant que critère d’évaluation a été positivement associée à une PA élevée, si le suivi débute à un âge moyen, plutôt qu’à un âge avancé. L’étude de Baltimore (Baltimore longitudinal survey of aging) a inclus 847 sujets âgés en moyenne de 70,1 ans (41 % de femmes). Les analyses multivariées ajustées, réalisées au terme d’un suivi de 11 ans, ont révélé que l’âge jouait un rôle significatif dans les effets qu’exerce la PA sur les fonctions cognitives (Waldstein, 2005). Ainsi, chez les sujets d’âge < 60 ans à l’état basal, la PA systolique élevée a été associée à des anomalies plus marquées de certains tests explorant notamment la mémoire non verbale et les dénominations d’objets. Chez les sujets plus âgés (80 ans), en plus de ces anomalies, une PA systolique élevée a été associée au déclin ultérieur des fonctions cognitives. La Baltimore longitudinal study of aging a en outre établi une relation significative entre le risque de déclin cognitif (mais non de démence) à long terme et deux marqueurs de la rigidité artérielle, en l’occurrence la pression pulsée et la vélocité de l’onde de pouls (Waldstein, 2008), ceci au cours d’un suivi de 11 ans, avec un effectif de 1 749 patients indemnes de tout AVC. Apport de l’imagerie cérébrale L’imagerie cérébrale est de plus en plus utilisée dans le diagnostic positif et étiologique des démences, qu’il s’agisse de l’IRM, de la tomoscintigraphie d’émission monophotonique ou encore de la FDG-TEP. Ces techniques combinées permettent le plus souvent de distinguer les DV des DTA, mais l’existence de formes mixtes chez le sujet âgé ou très âgé peut compliquer l’interprétation des images tomoscintigraphiques, le retour à la clinique étant le meilleur moyen pour évaluer la probabilité de tel ou tel diagnostic. La mise au point de radiotraceurs spécifiques des lésions dégénératives, notamment des plaques amyloïdes, pourrait changer la donne et cette perspective n’est plus si lointaine. Quoi qu’il en soit, force est de reconnaître que l’imagerie cérébrale n’a guère été utilisée dans les études épidémiologiques actuelles, du fait de son coût et de sa complexité relative, mais aussi d’une méconnaissance de ses capacités. Cette remarque s’applique particulièrement à la médecine nucléaire, au travers de la FDG-TEP cérébrale et de la tomoscintigraphie d’émission monophotonique qui peuvent précocement contribuer au diagnostic positif et étiologique des démences débutantes. L’imagerie cérébrale, couplée à l’approche longitudinale pourrait encore jouer un rôle précieux. Il en est de même pour l’approche histopathologique qui, il est vrai, est plus difficile à mettre en oeuvre, sinon après le décès du patient. Les quelques études rapportées (Staessen, 2007) font état de lésions cérébrales (atrophie, dépôts neurofibrillaires au sein de l’hippocampe et/ou du néocortex, hypersignaux de la substance blanche, notamment sous-corticaux) significativement plus marquées en cas d’élévation de la PA, le plus souvent chez des patients d’âge moyen. L’atrophie cérébrale est fréquemment retrouvée chez les malades hypertendus, de même que les DNF rencontrés au cours des DTA. Les mécanismes pathogéniques sous-jacents sont encore mal connus, mais il semble que la consommation cérébrale du glucose diminue, tout particulièrement au niveau des noyaux sous-corticaux (Cherubini, 2007). Une étude longitudinale plus récente (Goldstein, 2005) a inclus 155 volontaires sains, des deux sexes, âgés de 55 à 79 ans. Une IRM encéphalique a été effectuée au début et à la fin de cette étude (chez 121 participants, 78 %), qui aura duré 5 ans, cependant la PA ambulatoire a été également mesurée sur 24 heures. Une atrophie cérébrale et des hypersignaux de la substance blanche ont été détectés plus fréquemment chez les sujets hypertendus, indépendamment de l’âge. La corrélation positive a été d’autant plus significative que la PA systolique était élevée à l’état basal et, 5 ans plus tard, les hypersignaux étant, dans ce cas, plus sévères, notamment dans les régions sous-corticales. Une autre étude, transversale, celle-là (Henskens, 2008), a établi une association significative entre, d’une part, les microhémorragies cérébrales qui témoignent d’une atteinte des petits vaisseaux et, d’autre part, les niveaux de la PA ambulatoire mesurée sur 24 heures chez 218 patients hypertendus, sans autre antécédent cardiovasculaire. Le risque relatif (odds ratio, OR) dans cette étude transversale de microhémorragies était à plus de 5, en cas d’hypertension nocturne. Une dernière étude, prospective et longitudinale (Belason-Held, 2007), de type cas-témoins, réalisée au moyen de la tomographie par émission de positons (TEP), avec le 18-FDG comme radiopharmaceutique, a inclus 14 hypertendus traités et 14 volontaires sains qui participaient à la Baltimore longitudinal study of aging. La FDG-TEP a été effectuée à intervalles réguliers pendant 7 ans. La comparaison intergroupe a mis en évidence une diminution plus importante du débit sanguin cérébral régional (DSCR) chez les hypertendus (versus témoins), notamment au niveau du cortex préfrontal, du cingulum antérieur et des régions occipitales. Ces territoires cérébraux seraient plus sensibles aux effets de l’hypertension artérielle, au fur et à mesure que le sujet avance en âge. Une évolution similaire a concerné le cortex temporal et l’hippocampe. La baisse des DSCR dans ces régions s’est avérée plus marquée en cas d’HTA ancienne.   Figure 4. Tomoscintigraphie cérébrale obtenue après injection de HMPAO marqué par le technétium 99 m. Déficit limité au niveau du cortex temporo-occipital droit évoquant une démence type Alzheimer (DTA) débutante.     Figure 5. Tomoscintigraphie cérébrale obtenue après injection de Neurolite® ECD. Déficits au niveau du cortex hémisphérique droit : région frontale et occipitale. Aspect compatible avec une démence multi-infarct.     Figure 6. Tomoscintigraphie cérébrale obtenue après injection de HMPAO marqué par le technétium 99 m. Déficit étendu du cortex hémisphérique gauche pré - dominant sur la région temporo-pariétal. Petits déficits du cortex hémisphérique droit. Aspect compatible avec une démence mixte, vasculaire et dégénérative. Complexité des relations entre HTA et déclin cognitif (quelques exemples)     L’HTA induit des anomalies structurelles au niveau des vaisseaux de petit calibre     La lipohyalinose limite les capacités d’autorégulation de la circulation cérébrale : la baisse de la PA systémique est moins bien tolérée, a fortiori si elle est brutale ;     Les épisodes transitoires d’hypoperfusion cérébrale induiraient des lésions de la substance blanche, notamment au niveau périventriculaire (leucoaraïose) ;     L’insulinorésistance, notamment l’hyperinsulinémie, aggrave certes le risque athérogène, mais l’insuline agit au niveau cérébral comme un neuromodulateur des voies cholinergiques et catécholergiques     Chez les porteurs de l’allèle epsilon 4 de l’apoE, la capacité de réparation des lésions cérébrales est diminuée. Le risque de démence associé à l’HTA est-il accessible au traitement antihypertenseur ? À la lueur des études d’épidémiologie interventionnelle publiées, il semble que le contrôle tensionnel permette de freiner l’évolution des troubles cognitifs associés aux DTA et aux DC, voire de retarder l’éclosion clinique de ces démences. En tout cas, contrairement à une idée reçue, le traitement anti - hypertenseur ne compromet pas les fonctions cognitives des hypertendus âgés (Cherubini, 2007). Les études d’observation non randomisées Une dizaine d’études d’observation ont abouti à des résultats encourageants, quoique faiblement concluants, pour des raisons méthodologiques. Huit études suggèrent que le traitement antihypertenseur diminue le risque de déclin cognitif, proportionnellement à la durée de celui-ci. Le seuil de signification statistique n’a été cependant atteint que dans cinq d’entre elles. Une analyse plus poussée des données suggère en outre que, parmi les classes thérapeutiques disponibles, les diurétiques seraient particulièrement efficaces dans la prévention du déclin cognitif (Staessen, 2007). Toutes ces études longitudinales non randomisées doivent être interprétées, en tenant compte de leurs limites intrinsèques. Un lien de causalité inverse apparaît évident, dans la mesure où ce sont les HTA les plus sévères qui sont traitées. S’y ajoutent l’autosélection liée au profil des malades d’être suivis à long terme, tout autant que le choix arbitraire de la classe pharmacologique en tant que référence dans la comparaison entre les groupes traités. Huit études suggèrent que le traitement antihypertenseur diminue le risque de déclin cognitif. Les essais thérapeutiques randomisés Les essais thérapeutiques réalisés depuis des années ont démontré que l’abaissement des chiffres tensionnels chez l’hypertendu prévenait les AVC, sans avoir d’incidence significative sur la microangiopathie qui aboutit in fine à la démyélinisation de la substance blanche. Cette dernière, quand elle s’associe à un déclin cognitif, fait évoquer le diagnostic de démence vasculaire. Certaines études contrôlées plus récentes ont, pour leur part, montré qu’une diminution progressive de la PA n’aggravait pas le déficit cognitif, contrairement à certaines idées reçues, tout en réduisant le risque d’AVC, ce qui est à l’évidence bénéfique pour le pronostic neurologique et neuropsychologique. Le contrôle d’autres facteurs de risque vasculaires, notamment d’un diabète, est également souhaitable. Le traitement antihypertenseur doit cependant tenir compte des altérations de l’autorégulation cérébrale qui s’aggravent progressivement avec l’âge, les variations brutales de la PA, en termes de hausse ou de baisse, n’étant pas sans influer sur la perfusion du cerveau fragilisée par le vieillissement. Les essais randomisés sont à l’évidence les plus aptes à répondre aux interrogations précédentes. La première étude à aborder la relation entre antihypertenseurs et démences est celle du Medical Research Council (Prince, 1996). Tout au long d’un suivi de 54 mois, des tests psychométriques ont été réalisés à intervalles réguliers chez 2 584 patients hypertendus. Aucune différence intergroupe significative n’a été décelée quant à ces tests. Un suivi plus prolongé (9 à 12 ans) a concerné 387 patients et, dans ce sousgroupe, le pronostic cognitif s’est avéré moins bon, quand la baisse de la PA systolique a été moindre, même après ajustement en fonction des facteurs de confusion suivants : antécédents familiaux de démence, état cognitif basal, âge et consommation d’alcool. Cependant, dans cet article important, l’incidence des démences confirmées n’a pas été évaluée. Tel n’est pas le cas dans quatre autres études randomisées, toutes menées en double insu contre placebo, respectivement SHEP (Systolic hypertension in the elderly program), Syst-Eur (Systolic hypertension in Europe), PROGRESS (Perindopril protection against recurrent Stroke Study) et SCOPE (Study on cognition and prognosis in the elderly) (Staessen, 2007). Dans tous ces essais, les troubles cognitifs ou les démences constituaient un critère d’efficacité secondaire, la morbimortalité cardiovasculaire étant parmi les critères primaires. • La première de ces études, SHEP, qui a inclus 4 736 patients âgés en moyenne de 72 ans, n’a pas permis de démontrer que le traitement antihypertenseur avait un effet significatif sur l’incidence des démences, en dépit d’une baisse substantielle des chiffres tensionnels. • La seconde étude, syst-Eur, avait initialement inclus 4 695 patients hypertendus. Elle a été interrompue précocement car, dans le groupe traité, le principal critère d’efficacité a été atteint dans le groupe témoin, en l’occurrence l’incidence des AVC létaux ou non (-42 % versus le groupe placebo), au terme d’un suivi d’une durée médiane de deux années. Une sous-étude consacrée aux démences a porté sur 2 418 participants (âge moyen : 70 ans). Dans le groupe traité, comparativement au placebo, le traitement antihypertenseur a abaissé la PA systolique et diastolique de respectivement de 8,3 et 3,8 mmHg. Parallèlement, l’incidence des démences a diminué de 50 %, soit 7,7 cas pour 1 000 sujets-années dans le groupe placebo versus 3,8 cas pour 1 000 sujets-années dans le groupe traité. À l’arrêt du double insu, les patients ont poursuivi leur traitement antihypertenseur pendant un suivi médian de 3,9 années, au terme duquel le risque de démence s’est avéré réduit de 55 % (p < 0,001), tout au moins quand les antihypertenseurs avaient été prescrits dès le début de l’essai. En d’autres termes plus imagés, il faudrait traiter 1 000 patients pendant 5 ans pour prévenir 19 cas de démences vasculaires ou neurodégénératives, type DTA. Une question s’était posée à la fin de cet essai : les inhibiteurs calciques prescrits en première intention dans cet essai devaient-ils leur efficacité, uniquement au contrôle tensionnel ou un effet neuroprotecteur propre à cette classe thérapeutique pouvait-il être évoqué ? • L’étude PROGRESS, pour sa part, avait inclus 6 105 patients (âge moyen : 64 ans) atteints d’une maladie cérébrovasculaire connue. Dans le groupe traité par une association entre un inhibiteur de l’enzyme de conversion (périndopril) et un diurétique (indapamide), l’incidence des démences a été diminuée globalement de 23 % (p = 0,05). En cas de déficit cognitif préexistant, à l’état basal, le traitement actif n’a eu aucun effet sur l’incidence des démences. En l’absence de tels troubles cognitifs, l’association périndopril-indapamide a exercé un effet protecteur contre la démence post-AVC (- 31 % versusplacebo). • Dans l’étude SCOPE, ont été inclus 4 964 sujets âgés hypertendus (âge moyen : 76 ans). Dans une étude post-hoc, chez les malades initialement atteints d’un déficit cognitif, le déclin a été freiné uniquement dans le groupe traité. Au total, dans ces quatre études randomisées qui ont inclus au total 18 196 malades, 642 cas de démence ont été diagnostiqués au terme d’un suivi relativement bref. Le regroupement des données, dans une perspective méta - analytique, a permis d’estimer un risque relatif de démence, en fait un OR global de 0,89, ce qui ne permet pas d’atteindre le seuil de signification statistique. Cependant, les études de sensibilité ont révélé des valeurs différentes des ORs en fonction des classes d’antihypertenseurs. Quand le traitement comporte d’emblée un inhibiteur de l’enzyme de conversion, l’OR est significativement plus faible comparativement aux autres classes. Ainsi, la sommation des effets observés dans les études SHEP, Syst-Europe et PROGRESS, aboutit à un OR de 0,75 (p = 0,01). Conclusions et perspectives Le rôle central de l’HTA dans la pathogénie des démences vasculaires est connu de longue date. Il semble bien à la lueur des études les plus récentes, notamment des essais thérapeutiques, que la maladie hypertensive soit un facteur de risque authentique dans les démences type Alzheimer, a fortiori dans les démences vasculaires. À cet égard, un traitement antihypertenseur efficace débuté le plus précocement possible pourrait jouer un rôle important dans la prévention primaire ou secondaire des démences, y compris les DTA. In fine, le résultat idéal serait la prévention du handicap qui guette tout sujet âgé touché par un déficit cognitif ou a fortiori une démence débutante. La recherche clinique dans ce domaine se doit d’être pluridisciplinaire et active, car il subsiste des zones d’ombre et des interrogations. Il faut miser sur l’intervention conjointe de plusieurs spécialités qui touchent à ce domaine : recherche fondamentale, cardiologie, neurologie et gériatrie. L’imagerie cérébrale doit jouer un rôle dans ce travail, à condition de recourir à des protocoles standardisés, concernant l’interprétation et la quantification des données. Ce processus dépend aussi des éditeurs des revues scientifiques et médicales, tout autant que des experts chargés de la lecture des manuscrits (Staessen, 2007). La qualité des études doit être soigneusement prise en compte, notamment sur plusieurs points essentiels : rigueur des critères diagnostiques ou des outils afférents, visant à la définition et à l’évaluation des démences ; prise en compte des multiples facteurs de confusion dans les analyses multivariées ad hoc ; standardisation des protocoles d’études et de l’analyse des données ; préférence plus que marquée pour les études contrôlées longitudinales au détriment des études d’observations, des études cas-témoins et des études transversales : ces dernières ne peuvent déboucher que sur des hypothèses, une notion trop souvent oubliée dans le décodage de leurs résultats. Il faut privilégier l’information de qualité et éviter toutes les approches qui ne débouchent pas sur des niveaux de preuve élevés, l’objectif étant de renforcer le poids de l’Evidence-Based Medicine (Cherubini, 2007 ; Staessen, 2007), cette médecine basée sur les faits, qui n’est pas toujours prise en compte dans la pratique courante, loin s’en faut : c’est là le seul rempart contre les pratiques déviantes ou ineptes.   Hypertension, leucoacariose et fonctions cognitives Chez le sujet âgé ou très âgé, la tomodensitométrie (TDM) et l’IRM encéphaliques mettent assez souvent en évidence des lésions de la substance blanche, ponctiformes ou diffuses qui sont hypodenses en TDM et hyperdenses en IRM sur les images pondérées en T2. Elles correspondent à une augmentation de la densité des protons, résultant d’une élévation du contenu hydrique, soit intracellulaire, soit extracellulaire. Ces altérations traduisent la leucoacariose (littéralement, raréfaction de la substance blanche). L’IRM est plus sensible que la TDM, pour ce qui est de leur détection, mais la TDM serait plus spécifique pour préciser leur valeur pronostique dans le long terme. La pathogénie, la signification clinique et le substratum anatomopatholique de ces anomalies restent fort mal connues. La leucoacariose est particulièrement fréquente chez les sujets âgés ou ceux atteints d’une démence. Audelà de 60 ans, leur prévalence, selon les études et les techniques d’imagerie, varie entre 27 et 85 % des malades. En cas de démence, l’IRM révèlerait ces anomalies dans… presque 100 % des cas. Elles sont plus prononcées quand il s’agit d’une DV. Leurs principaux facteurs de risque sont l’âge, l’hypertension artérielle, le diabète, les antécédents d’AVC, les accidents ischémiques transitoires ou encore les cardiopathies ischémiques. Il existe une corrélation entre, d’une part, la leucoacariose et la PA systolique et, d’autre part, l’altération des performances significatives et la perte d’autonomie. Les autopsies ont montré que, d’un point de vue anatomopathologique, ces lésions exprimaient diverses altérations de la substance blanche, une dilatation et des tortuosités vasculaires, une dégénérescence de la myéline et des axones, une dilatation des espaces périvasculaires, des lacunes ischémiques et des hémorragies microscopiques.