Le dosage des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer

Depuis une quinzaine d’années,le dosage des biomarqueurs dans le LCR est développé en recherche et,plus récemment,appliqué en pratique courante pour le diagnostic de la MA.Le principe de ce test diagnostique s’appuie sur le fait que des marqueurs cérébraux de la MA peuvent être dosés dans des liquides biologiques. Un biomarqueur doit provenir d’un geste non ou modérément invasif, comme la ponction lombaire,et refléter les lésions pathologiques de la maladie sous-jacente.Le dosage doit être fiable, précis et reproductible, avec une sensibilité et une spécificité d’au moins 80 %. Les lésions pathologiques de la MA sont les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) associées à des processus inflammatoires neuronaux,qui entraînent une dysfonction puis une dégénérescence neuronale. Le peptide Aβ1-42 est le principal constituant des plaques amyloïdes.Les DNF sont principalement constituées de protéines tau qui permettent l’assemblage et la stabilisation des microtubules médiés par la phosphorylation de tau.Une hyperphosphorylation sur des sites inhabituels rend la protéine tau non fonctionnelle,ce qui conduit à son agrégation intraneuronale. À la recherche des protéines tau et Aβ Le LCR étant en contact direct avec les structures cérébrales, les protéines tau et Aβ peuvent être dosées dans le LCR.Dans ce liquide,la protéine tau n’est pas complète et apparaît sous formes protéolysées.Par méthode ELISA, il est possible de doser la majeure partie de ces fragments de protéines tau (T-tau), les protéines tau phosphorylées (P-tau) et le peptide Aβ1-42. Ces trois marqueurs sont également présents dans le LCR de sujets témoins indiquant que la mort neuronale,la phosphorylation de tau et la voie amyloïdogène sont des événements qui existent à bas bruit de manière physiologique. Comparativement aux témoins, il existe une diminution de la concentration d’Aβ1-42 et une augmentation des concentrations de T-tau et P-tau dans le LCR des patients Alzheimer. La sensibilité et la spécificité de ces marqueurs pour le diagnostic de MA se situent respectivement entre 80 et 90 % et 90 et 95 %1.Des ratios de concentrations (par exemple P-tau/Aβ1-42) prévalent sur le profil anormal de concentrations,avec une meilleure sensibilité et spécificité pour le diagnostic de MA.Le dosage de T-tau,P-tau et Aβ1-42 permet avant tout de donner des arguments pour le diagnostic de la MA, mais l’utilisation de ces marqueurs pour le diagnostic différentiel de la MA est plus délicate. Une étude autopsique a montré que la combinaison de P-tau et Aβ1-42 permet de mieux discriminer les patients Alzheimer de ceux atteints d’une autre démence. LE MCI aussi ! La modification des concentrations des biomarqueurs du LCR peut prédire le risque de progression des individus sans démence vers le trouble cognitif léger (Mild Cognitive Impairment ou MCI,patients à haut risque de MA) et des patients MCI vers la MA2. Le profil anormal des biomarqueurs du LCR en faveur d’une MA peut être présent très précocement, bien avant le stade de démence. Il ne se modifie pas en fonction de l’aggravation cognitive. L’utilisation des biomarqueurs du LCR pour tester l’efficacité des traitements ayant une action sur les lésions pathologiques de la MA est à évaluer. En cas de doute diagnostique La Haute Autorité de santé (HAS, 2008) recommande pour le diagnostic de MA une évaluation systématique clinique,neuropsychologique et d’imagerie morphologique (imagerie par résonance magnétique, IRM).Le dosage des biomarqueurs du LCR est recommandé en cas de doute diagnostique et en particulier chez les patients jeunes.Les critères diagnostiques de MA révisés en 20073 s’appuient sur un déficit en mémoire épisodique verbale insuffisamment amélioré par la présence d’indices, avec au moins un des examens paracliniques évocateurs de MA.Ces examens sont l’imagerie morphologique (IRM cérébrale ou scanner si contre-indication à l’IRM), l’imagerie fonctionnelle (tomographie par émission monophotonique (TEMP),la tomographie par émission de positons (TEP)) et/ou les biomarqueurs du LCR. Une corrélation avec les paramètres métaboliques Le diagnostic de MA ne s’appuie donc pas uniquement sur le dosage des biomarqueurs du LCR, même si, dans des études autopsiques, l’augmentation des concentrations de T-tau et P-tau est corrélée à la pathologie neurofibrillaire néocorticale, et la baisse de concentration d’A1-42,aux plaques neuritiques et à l’angiopathie amyloïde.Le radiotraceur 11C-Pittsburgh Compound- B (PIB),couplé à l’imagerie par TEP, permet d’identifier la présence de dépôts amyloïdes cérébraux. Ce traceur se lie fortement aux fibrilles d’Aβ des plaques amyloïdes et de l’angiopathie amyloïde.Il a été montré dans diverses études le lien entre le marquage cortical au PIB et la diminution de concentration d’Aβ1-42 dans le LCR. En utilisant les radiotraceurs témoins du métabolisme cérébral,en TEP ou en TEMP, il a été montré une association entre les biomarqueurs du LCR et les paramètres métaboliques de la MA,dès les stades très débutants. Un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques En IRM, les corrélations entre les modifications de concentration des biomarqueurs du LCR et la perte de substance cérébrale sont plus difficiles à confirmer. Cependant, plusieurs études ont montré que les biomarqueurs du LCR et les marqueurs d’imagerie structurelle contribuent de façon indépendante au diagnostic de MCI et de MA,avec une valeur diagnostique augmentée lorsque ces marqueurs sont associés. Les résultats combinés de ces examens permettent également d’augmenter la valeur prédictive individuelle du risque de progression des patients MCI vers la MA. Conclusion En pratique courante, les biomarqueurs du LCR sont un outil intéressant pour le diagnostic de MA prodromale ou plus évoluée et doivent s’inscrire dans le cadre d’un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques. C’est l’association des données cliniques et paracliniques qui permet d’approcher le diagnostic de MA avec la plus grande fiabilité.La ponction lombaire reste difficilement applicable largement et le dosage de biomarqueurs plasmatiques est en cours de développement, confronté à des difficultés qui ne permettent pas encore son utilisation en clinique.