Médicament et innovation thérapeutique. Le médecin a-t-il des outils pour reconnaître l’innovation thérapeutique en matière de médicament ? Des exemples en pédiatrie

L’obtention de l’AMM : rôle de l’Afssaps L’obtention de l’AMM est un moment clé pour le laboratoire puisqu’elle permet la promotion du médicament par différents relais agissant au niveau des prescripteurs (conférences, congrès, formation médicale continue, visites médicales, etc.). Si l’AMM est cruciale pour le laboratoire, elle ne l’est pas toujours en termes d’intérêt thérapeutique. Pour le comprendre, il faut connaître les performances exigées pour qu’un médicament obtienne l’AMM. Le médicament doit avoir une relation efficacité-tolérance acceptable au regard de la pathologie visée. De façon très schématique cela signifie en termes d’efficacité que celle du médicament est supérieure à celle du placebo et non inférieure à celle du médicament de référence (s’il en existe), et en termes de tolérance que les études de sécurité précliniques et cliniques n’ont pas mis en évidence de problème majeur. La discussion du dossier d’AMM, qui se termine pour le prescripteur par un avis peu informatif (AMM oui ou non), a lieu le plus souvent à l’Agence européenne du médicament (EMEA). Elle est désormais disponible (en anglais) sur le site de cette agence (http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm), ce qui permet à celui qui souhaite mieux s’informer de prendre connaissance des rubriques qui l’intéressent (efficacité, tolérance, conclusions, etc.). Cependant, il manque au prescripteur la quantité d’effet du médicament et sa place par rapport à ses alternatives, or ce sont ces deux éléments qui traduisent le degré d’innovation du médicament. Degré d’innovation d’un médicament : rôle de la Haute Autorité de Santé Pour prescrire le meilleur médicament pour un malade donné, donc de ne pas lui faire perdre de chance, il faut connaître : ● la « quantité d’effet » du médicament. Ainsi par exemple, être supérieur au placebo pour réduire les infections à VRS est certes important mais l’importance de cette réduction l’est plus encore ; ● les performances du médicament (en particulier sa « quantité d’effet ») par rapport à ses alternatives ; ● la place du médicament dans la stratégie thérapeutique. Ainsi, la mise à disposition de ce médicament a-t-elle conduit à de nouvelles recommandations ou à une actualisation des recommandations plus anciennes ? Il est bien évident que si ces informations ne sont fournies que par les différents canaux du laboratoire, leur objectivité sera fragile. Ces informations sont donc établies par les autorités de santé, dont on connaît les qualités de communication. La Haute Autorité de Santé (HAS), via sa Commission de transparence, établit le degré d’innovation à l’occasion des demandes d’inscription des nouveaux médicaments à la Sécurité sociale et aux collectivités, indispensables pour la plupart des fabricants pour mettre sur le marché un médicament doté d’une AMM. La Commission de la transparence est composée de 20 membres nommés « titulaires » dont 19 médecins (cliniciens en majorité) et un pharmacien ayant voix délibérative, nommés pour 3 ans. Huit autres membres « de droit » n’ont qu’une voix consultative (DSS, DGS, DHOS, Afssaps, LEEM). La Commission s’entoure également de l’avis de plusieurs experts de la pathologie cible du médicament, dont elle s’assure auparavant qu’ils n’ont pas de conflits d’intérêts susceptibles d’influencer leur jugement. Un nouveau médicament n’est pas forcément innovant Les avis de la Commission de transparence, basés sur une évaluation scientifique, sont un atout majeur pour le prescripteur puisqu’ils comportent les éléments dont il a besoin (quantité d’effet, performances par rapport à ses alternatives, place dans la stratégie thérapeutique). C’est pour cela qu’ils sont disponibles sur le site de la HAS (http://www.has-sante.fr/) et que la visite médicale doit la distribuer à chaque présentation du médicament (article R 5047-3 code de la Santé publique 1987). Force est pourtant de constater que cette information est peu connue et peu consultée et qu’elle n’est mise en avant que lorsque l’avis est bon. Ces avis précisent successivement les médicaments comparables, l’analyse des données disponibles, avant d’émettre une conclusion sur quatre points essentiels que sont le service médical rendu (SMR), l’amélioration du SMR (ASMR), la place dans la stratégie thérapeutique et enfin la population cible du médicament.  Le service médical rendu (SMR) prend en compte le niveau d’efficacité, le rapport bénéfice/risque du médicament, les autres thérapies disponibles, la nature et la gravité de la pathologie visée, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du médicament et enfin l’intérêt pour la santé publique (ISP) du médicament. Le SMR sera jugé « important, modéré ou faible » ou « insuffisant » avec, à la clé, un remboursement par la Sécurité sociale de 65 %, 35 % et 0 % respectivement. À titre d’exemple, en 2006, sur 456 médicaments vus en première inscription au remboursement de la Sécurité sociale, 86 % ont un SMR jugé « important », 9 % un SMR « modéré ou faible » et 3 % un SMR « insuffisant ».  L’amélioration du service médical rendu (ASMR) précise (à condition que le SMR ne soit pas insuffisant) ce qu’apporte le médicament par rapport à ses alternatives. Ainsi, un médicament peut avoir un SMR « important » mais ne rien apporter de plus par rapport aux alternatives. Cette évaluation repose sur une comparaison, le plus souvent indirecte, avec les alternatives (l’avis de la Commission de la transparence étant demandé très vite après l’AMM, le dossier est quasiment identique). L’amélioration est donc jugée sur la quantité d’effet (on ne s’intéresse plus à savoir si le médicament est ou non efficace, mais de combien il est efficace, ce qui est une notion qui n’est pas couramment utilisée dans la décision de prescription) et sur la comparaison de cette quantité d’effet par rapport à celle de ses comparateurs. Ainsi, un médicament peut baisser la mortalité (de 12 % à 9 %) de façon statistiquement significative mais sa quantité d’effet est minime (3 %) et peut être du même ordre que celle des comparateurs. L’ASMR est jugée en 5 niveaux : ● niveau I « progrès thérapeutique majeur » ; ● niveau II « amélioration importante » ; ● niveau III « amélioration modérée » ; ● niveau IV « amélioration mineure » ; ● niveau V « absence d’amélioration ». Ne pas confondre SMR et ASMR Le SMR est une évaluation « dans l'absolu » des performances d'un médicament. L'ASMR est une évaluation « relative » des performances d'un médicament par rapport aux thérapeutiques existantes. Une ASMR basse peut parfaitement être attribuée à un médicament ayant un SMR élevé. Toutes ces informations sont disponibles sur le site de la HAS : http://www.has-sante.fr/ La Commission peut attribuer à une spécialité un « partage d’ASMR » avec une autre spécialité pour laquelle elle a rendu un avis datant de moins de 3 ans dans la même indication et lorsque la concomitance des développements cliniques n’a pas permis de comparaison directe. À titre d’exemple, en 2006, sur les 417 médicaments vus en première inscription, moins de 1 % avait une ASMR de niveau I, 2,3 % une ASMR de niveau II, 3,3 % une ASMR de niveau III, 2,8 % une ASMR de niveau IV et 91 % ont une ASMR de niveau V. En 2006, sur les 417 médicaments vus en première inscription, 91 % ont une ASMR de niveau V.  Un nouvel SMR et une nouvelle ASMR sont établis à nouveau si le médicament a une nouvelle indication. L’ASMR est exprimée par rapport à autre chose qui est soit un médicament, soit la prise en charge habituelle de la maladie dans lequel le médicament est indiqué. Le plus souvent, il est précisé en quoi il y a une éventuelle amélioration (tolérance, efficacité…).  Suivi et projections. Outre la détermination du SMR et de l’ASMR, la Commission de transparence précise les modalités prévisibles d’utilisation du médicament et estime le nombre de patients relevant de cette indication, c’est-à-dire la population cible du médicament. Elle précise également la place du médicament dans la stratégie thérapeutique et est habilitée à demander des études « post-AMM », faites dans la vraie vie, nécessaires à la réévaluation 5 ans plus tard. En effet, l’ASMR est un pari et il doit se confirmer dans la vraie vie et au cours de sa réévaluation 5 ans plus tard. Degré d’innovation des médicaments destinés aux enfants Nous avons analysé les avis émis par la Commission de transparence entre janvier 2006 et décembre 2007 sur les médicaments ayant obtenu une AMM en pédiatrie en séparant les nouveaux médicaments et les extensions d’indication (nouvelle indication ou indication adulte étendue aux enfants).  ASMR I. Aucun médicament n’a été jugé comme un progrès thérapeutique majeur.  ASMR II. En revanche, 9 médicaments ont été jugés comme un progrès important. Parmi les 5 nouveaux médicaments pédiatriques, on trouve 4 médicaments visant une maladie orpheline avec ASMR II : ● le succimer dans les intoxications par le plomb et le mercure ; ● l’alpha alglucosidase dans la maladie de pompe ; ● l’idursulfase dans la mucopolysaccharidose de type II ou syndrome de Hunter ; ● la nitisinone dans la tyrosinémie héréditaire de type 1. On trouve également la clofarabine, indiqué dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) pour les patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement. Parmi les extensions d’indication, 2 sont des indications nouvelles : ● la fraction phospholipidique extraite de poumon de porc, chez les prématurés à haut risque de présenter un syndrome de détresse respiratoire ; ● un méthotrexate, dans l’arthrite juvénile idiopathique sévère si les AINS sont insuffisants. Deux médicaments ont vu leur indication adulte étendue aux enfants : le busulfan en conditionnement à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques ; le fluconazole dans les candidoses. Parmi les 5 nouveaux médicaments pédiatriques 2006-07 avec ASMR II, 4 visent une maladie orpheline.  ASMR III. Douze médicaments ont apporté un progrès thérapeutique modéré. Parmi eux, 3 nouveaux médicaments : la galsulfase dans la mucopolysaccharidose de type VI ; le vaccin Papillomavirus humain types 6, 11, 16, 18, dans la prévention des dysplasies de haut grade du col de l’utérus, des cancers du col, des dysplasies de haut grade de la vulve et des verrues génitales externes dus aux papillomavirus humains du vaccin ; le stiripentol, dans les convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, insuffisamment contrôlés par l’association VPA/clobazam. Il y a eu 9 extensions d’indication, dont 4 sont des indications nouvelles : le lévétiracétam dans les crises myocloniques de l’adolescent à partir de 12 ans ; l’hexacétonide triamcinolone 2 % intraarticulaire dans l’arthrite juvénile idiopathique ; l’urokinase, dans la restauration de la perméabilité des cathéters veineux ; le tacrolimus, dans la prévention du rejet après transplantation cardiaque. Cinq médicaments ont vu leur indication adulte étendue aux enfants : le lévétiracétam dans les crises partielles d’épilepsie avec ou sans généralisation secondaire ; l’ondansétron en prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires et induits par la chimiothérapie cytotoxique ; l’interféron α 2b et la ribavirine dans l'hépatite C chronique. Points forts • Pour la prescription optimale d’un médicament, le médecin a besoin de connaître son degré d’innovation. • L’AMM ne signifie pas innovation. • L’innovation est liée à la « quantité d’effet » du médicament et à sa performance par rapport à ses alternatives. • L’attribution du degré d’innovation est faite de façon indépendante du laboratoire par la Commission de Transparence de la HAS. • Ne pas confondre SMR et ASMR (voir encadré).  ASMR IV. Cinq médicaments ont été jugés comme un progrès modeste par rapport aux médicaments existants (2 nouveaux médicaments et 3 extensions d’indication).  ASMR V. Enfin, 25 médicaments n’apportent pas d’amélioration par rapport aux médicaments existants (16 nouveaux médicaments et 9 extensions d’indication) . Toutes ces informations sont disponibles sur le site de la HAS : http://www.has-sante.fr/ dans le menu « Toutes nos publications » « Avis sur les médicaments ». Conclusion Le degré d’innovation d’un médicament est indispensable à connaître pour ne pas faire perdre de chance au patient. Cette information, liée à la « quantité d’effet » du médicament et à sa performance par rapport à ses alternatives, n’est pas fournie lors de l’attribution de l’AMM. Elle est disponible dans les avis de la Commission de transparence de la HAS sous la forme d’un pari sur le service médical attendu rendu par ce médicament. Les innovations sont rares puisqu’en 2 ans aucun médicament n’a été jugé comme un progrès thérapeutique majeur en pédiatrie mais 9 comme un progrès important et 10 comme un progrès modéré.