Natalizumab et autres anticorps monoclonaux dans la SEP

Le natalizumab Le natalizumab (Tysabri®), anticorps monoclonal humanisé est le premier antagoniste de l' alpha 4-intégrine disponible pour le traitement de la sclérose en plaques récidivante. Il a un effet positif à la fois sur l'activité inflammatoire de la maladie en IRM, les taux de rechute mais également il ralentit la progression du handicap et de l’invalidité après 2 ans de traitement. L’analyse "post-hoc" de l'invalidité dans le cadre de l'étude de phase III AFFIRM (942 patients) a permis de constater une amélioration durable des patients possédant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de base ≥ 2,0 (42 %). Cette amélioration a été définie en tant que réduction durable d'un point du score EDSS pendant 12 semaines. Le Tysabri® a donné lieu à des résultats significatifs en ce qui concerne la probabilité cumulée d'amélioration durable de l'invalidité chez les patients traités pendant deux ans, en comparaison de ceux traités par placebo. L'efficacité du Tysabri semble être plus importante que celle des interférons et du Copaxone®. La mise à jour des résultats des études TOUCH ™ et TYGRIS, une étude pivot de phase 3, montre que l’utilisation du natalizumab en monothérapie entraîne une réduction de 68 % (deux fois plus que les immunomodulateurs actuellement disponibles) des taux annuels de rechute et une réduction de 42 % et 54 % de la progression de la maladie (à 12 et 24 semaines respectivement) par rapport au placebo. L’apparition de deux cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients traités par natalizumab a conduit à la création de deux programmes de gestion des risques, pour suivre et évaluer la sécurité à long terme du natalizumab. Tous les prescripteurs, les centres, et les patients qui reçoivent le natalizumab aux États Unis sont tenus de s'inscrire dans le programme TOUCH ™. Le programme TYGRIS est une étude d'observation mondiale sur la sécurité à long terme du natalizumab en pratique clinique. Environ 5 000 patients devraient être inclus dans TYGRIS, y compris ceux qui sont dans TOUCH ™.   L’évaluation des malades est faite à 6 mois et jusqu'à 5 ans avec recueil des antécédents médicaux, des événements indésirables graves, y compris LEMP et d'autres infections opportunistes. Au 23 février 2008 : 2 100 patients étaient inscrits dans TYGRIS et au 29 Mars 2008 : 17 883 patients l’étaient dans TOUCH ™. L’analyse des résultats de TOUCH ™ et TYGRIS devrait démontrer un rapport bénéfice/risque favorable pour le natalizumab et permettre de mieux appréhender la sécurité à long terme de ce traitement. D'autres anticorps monoclonaux D'autres anticorps monoclonaux ont montré des résultats prometteurs.  Des études de phase II ou même de phase III sont  actuellement en cours pour le rituximab, l’ocrelizumab, l’alemtuzumab, l’ofatumumab, l’atacicept  et le daclizumab.  Le rituximab Le rituximab (commercialisé sous les noms de Rituxan® et MabThera®) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre la molécule de surface CD20 (présente sur la plupart des cellules B). Il permet de diminuer de façon substantielle le nombre de lymphocytes B par un effet toxique direct sur ces cellules. C'est un pur produit du génie génétique. Dans une étude de phase II contre placebo  (Steve Hauser, San Francisco, Californie, États-Unis), 104 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ont reçu deux injections intraveineuses de 1 000 mg de rituximab, à deux semaines d’intervalle. Une nette réduction de l’activité inflammatoire a été constatée, visualisée à l’imagerie par résonance magnétique, ainsi qu’une efficacité clinique au sens où, après six mois, on observe une diminution de la fréquence des poussées. Les résultats relatifs à l’efficacité du rituximab dans la SEP primaire progressive sont globalement décevants. Néanmoins, des données semblent indiquer que ce médicament pourrait être bénéfique chez les patients jeunes (moins de 51 ans) dont la maladie présente une activité assez élevée (plus d’une lésion prenant le contraste à l’IRM). C’est pourquoi d’autres études concernant la forme humanisée du rituximab, l’ocrelizumab, sont prévues. Kathleen Hawker (Columbus, Ohio, États-Unis) dans une étude publiée récemment, menée sur le rituximab,  retrouve une réduction sensible des foyers inflammatoires et de la fréquence des poussées sur une période de 48 semaines par rapport au placebo. Il n’a pas été noté d’augmentation des infections graves chez les patients traités par rituximab.  D’autres essais portant sur l’anticorps monoclonal ocrelizumab, développé dans un souci de meilleure tolérance, évalueront l’efficacité et la tolérance de ce principe thérapeutique. L’Alemtuzumab L’ alemtuzumab ou Mabcampath® (pour mab= monoclonal antibody, cam=Cambridge et path = département de pathologie) est un anticorps humanisé de type IGg, produit par génie génétique et dirigé contre la glycoprotéine CD52 qui est présente notamment à la surface des lymphocytes B et T périphériques normaux et malins. Il est injecté par voie intraveineuse une fois dans l’année, cinq jours de suite et entraîne une diminution nette du nombre de cellules immunitaires pendant au moins douze mois avec une fréquence des poussées et du risque d’aggravation du handicap moindres par rapport ce qu’obtient l’interféron béta 1a. L’étude  CAMMS223, randomisée, ouverte, en double aveugle a comparé l'efficacité et la sécurité de l’alemtuzumab à celles de l’interféron bêta- 1a  (IFNB-1a, Rebif®) chez des patients avec une sclérose en plaques rémittente. L’alemtuzumab  a été significativement plus efficace que le IFNB-1a avec des effets évidents au début de la première année et se maintenant pendant trois ans. Cependant dans le groupe traité par l’alemtuzumab ont été signalés des cas de purpura thrombopénique, des infections et des affections thyroïdiennes. La  poursuite de la surveillance des patients inclus dans CAMMS223 devrait permettre de préciser l’efficacité et la tolérance à long terme du traitement par alemtuzumab, et son intérêt en tant que traitement complémentaire administré par cycles annuels fixes ou lors d’une reprise de l'activité de la maladie. Des études de phase III (CARE-MS I &II), doivent également analyser la sécurité et l’efficacité de l’alemtuzumab chez des patients atteints de SEP rémittente active traités par différents dosages d’alemtuzumab avec comparaison aux résultats obtenus par l’administration tri -hebdomadaire d’interféron béta 1a (Rebif®). A suivre…  L’Atacicept L’Atacicept est une protéine qui freine la maturation des cellules B et la production d’anticorps. Il est bien toléré par les patients atteints de lupus systémique. Il est actuellement testé dans la SEP dans une étude de phase II dont l’objectif est d’évaluer sa tolérance et les premiers aspects de son efficacité sur les réactions inflammatoires. Une étude séparée portant sur des patients atteints d’inflammation du nerf optique examine de plus un possible effet direct de protection des tissus. La poursuite des recherches sur le mécanisme d’action de l’Atacicept 9 dans le traitement de la SEP contribuera certainement à améliorer la compréhension des mécanismes de déclenchement de la maladie. Le daclizumab Le daclizumab (CAD) est un anticorps monoclonal humanisé IgG1, anti-CD25 ciblant les sous-unités de haute affinité des récepteurs de l’IL-2 et qui a montré des effets prometteurs dans le traitement de la sclérose en plaques. L’étude de phase 2, CHOIX, randomisée, en double-aveugle, contre placebo, multicentrique a évalué  le daclizumab en sous-cutané  ajouté à l'interféron -bêta dans le traitement des formes actives de SEP . Elle a démontré que le daclizumab à une dose de 2 mg/kg toutes les deux semaines, (mais non à 1 mg/kg toutes les 4 semaines), entraîne une diminution des lésions prenant le contraste lorsqu'il est utilisé en association avec l’IFN-beta. Cependant, le traitement par IFN-bêta peut entraîner la formation d’anticorps neutralisants (NAB) qui peuvent avoir un impact négatif sur l'efficacité du traitement. Aussi, les sujets qui ont développé ces NAB contre l'IFN-bêta ont-ils été traités par daclizumab  en monothérapie. Une autre étude de phase 2, « SELECT » est d’ailleurs actuellement en cours pour évaluer le daclizumab en monothérapie dans la SEP rémittente.