Toxine botulinique et céphalées

  Botox® et toxines botuliniques Les toxines botuliniques sont des exotoxines produites par une bactérie anaérobie sporulée à Gram positif, le Clostridium botulinum responsable du botulisme. Si sept stéréotypes ont été identifiés, seuls les types A et B sont utilisés en clinique. L’utilisation de cette toxine a montré son efficacité dans de nombreuses pathologies, mais nous nous limiterons ici à l’analyse de son action sur les céphalées de type primaire. Nous nous limiterons aussi à l’action de la toxine botulinique de type A synthétisée sous forme d’un précurseur protéique qui, sous l’action d’une protéinase bactérienne, prend sa forme biologiquement active puis, associée à des protéines non toxiques et à des hémagglutinines, forme un complexe toxine-protéine.   Mode d’action   • En présynaptique Après avoir pénétré dans la terminaison nerveuse présynaptique, la toxine botulinique bloque la libération de l’acétylcholine dans l’espace synaptique par fixation sur la membrane présynaptique et internalisation dans le cytosol neuronal dans un premier temps. Dans un deuxième temps, il y a une translocation dans ce cytosol neuronal puis une inhibition de la libération des neurotransmetteurs; la toxine qui se fixe sur le récepteur situé sur les terminaisons nerveuses des neurones à acétylcholine. Ils subissent alors une endocytose dans le cytoplasme du motoneurone et sont stockés dans des vésicules synaptiques. Ensuite, ces vésicules s’acidifient sous l’action d’ATP-ases vacuolaires qui permettent le remplissage en acétylcholine. Cette acidification provoque un changement de conformation de la chaîne lourde de la toxine, qui s’insère alors dans la membrane de la vésicule synaptique et crée une sorte de pore induisant la translocation de la chaîne légère. Celle-ci se détache ensuite de la chaîne lourde et prend une forme globulaire, dont le diamètre est inférieur au diamètre du complexe formé par la chaîne lourde. Ainsi, la chaîne légère peut traverser la couche lipidique membranaire et atteindre le cytoplasme du neurone. À ce moment, il y a une exposition au pH neutre de la vésicule synaptique, la chaîne légère reprend sa configuration initiale et retrouve son activité endopeptidase. La toxine botulinique, une fois libérée dans la vésicule synaptique, se fixe sur sa cible, un complexe de la membrane présynaptique. Elle agit par destruction des liaisons peptidiques de ce complexe et bloque ainsi la fusion membranaire et la libération de l’acétylcholine dans la fente synaptique de la jonction neuromusculaire. • Les effets postsynaptiques Ils sont indirects et secondaires au défaut de libération de l’acétylcholine. Ces effets sont réversibles en raison d’une réexpression postsynaptique des récepteurs à l’acétylcholine, sauf si une dégénérescence complète est induite par la répétition des injections de toxine botulinique. Par ailleurs, il a été montré qu’après blocage de la jonction neuromusculaire par la toxine, des néojonctions neuromusculaires se créent, et on a pu montrer que cette jonction redevient active lors de la diminution de l’efficacité de la toxine botulinique, l’évolution des néojonctions neuromusculaires restant quant à elle inconnue.   Délai d’action L’apparition retardée de l’effet de la toxine est caractéristique après injection d’un muscle strié : il apparaît au bout de 2 à 3 jours et n’atteint son maximum qu’au 5e ou 6e jour. Ce délai dépend aussi du niveau d’hypertonie du muscle et de la sensibilité propre de chaque patient à la toxine botulinique de type A. Ainsi, le blocage de la libération de l’acétylcholine consécutif à l’injection des toxines n’est que transitoire. Le relâchement musculaire induit par la toxine de type A dure de quelques semaines à plusieurs mois en fonction de la nature et de la quantité de toxine utilisée, ainsi que du site d’injection.   Durée d’action Trois facteurs majeurs déterminent la durée de la paralysie : – la durée de vie des toxines dans les terminaisons nerveuses, qui varie de 1 jour à plus de 1 mois ; – la vitesse de remplacement des protéines du complexe sur lequel elles se fixent, qui est de l’ordre de quelques jours ; – la cinétique de mise en place de nouvelles terminaisons nerveuses fonctionnelles qui interviennent très rapidement après l’installation de la paralysie par bourgeonnement sur la plaque motrice au niveau des muscles striés.   Effets indésirables L’action de la toxine de type A ne se limite pas à la jonction neuromusculaire sur les neurones cholinergiques ; elle agit également au niveau des neurones pré et postganglionnaires sympathiques et parasympathiques, et de leurs effecteurs. Cela explique les effets indésirables touchant le système autonome en cas de diffusion au delà du point d’injection de la toxine botulinique de type A. Dans le cadre de la pharmacovigilance, des travaux ont analysé la relation entre l’apparition d’anticorps neutralisants lors de l’injection répétée des toxines, la réponse au traitement et l’apparition d’effets indésirables. Les résultats sont controversés, la survenue de pseudo-botulisme est extrêmement rare, le mécanisme de diffusion est incertain (système sanguin, système nerveux par voie rétrograde) mais réel. La diffusion de la toxine à distance du site d’injection peut exceptionnellement conduire à la survenue d’effets indésirables graves, notamment respiratoires (pneumopathie d’inhalation d’évolution fatale dans de très rares cas). Enfin, les études de pharmacovigilance ne rapportent aucun effet délétère de l’utilisation à long terme, mais la littérature ne décrit pas de suivi de cohorte au-delà de 2 ans. Le recueil des événements indésirables doit être systématiquement réalisé et rapporté au service de pharmacovigilance.   Règles de sécurité Des règles strictes doivent être respectées, les toxines botuliniques sont des produits biologiques réservés à l’usage hospitalier. Leur stockage, prescription, dispensation et administration sont strictement réglementés. Enfin, l’inactivation et l’élimination des résidus des déchets peuvent suivre des circuits et/ou des procédures bien définis. Les aiguilles ou les seringues usagées doivent être collectées dans un container étanche spécifiquement prévu à cet effet, chaque flacon doit être utilisé pour un seul malade, tout flacon vide ou entamé est également à éliminer et détruire par le circuit DASRI (déchets d’activité à risque infectieux).   Les céphalées Un nombre extrêmement important d’études a été rapporté concernant Botox® et céphalées. Avant et au tout début des années 2000, ces études étaient la plupart du temps en ouvert, avec un petit nombre de patients et portant très souvent sur plusieurs types de pathologies. Nous analyserons exclusivement dans cet article les études en double aveugle contre placebo et comportant un nombre suffisant de patients pour avoir des résultats qui soient statistiquement analysables. Même si le résultat statistique est souvent négatif, on peut parler parfois de données cliniquement significatives.   Mécanisme d’action et céphalées En fait, le mécanisme précis de la toxine comme médicament préventif des céphalées est encore inconnu et reste un domaine de grand intérêt pour la recherche. Si on se base sur les études des modèles in vivo et in vitro, il a été proposé que la toxine botulinique inhiberait la libération des transmetteurs relatifs à la douleur, des neuropeptides tels que la substance P, le CGRP et le glutamate depuis les terminaisons périphériques des afférences primaires trigéminales et cervicales. Cela réduirait la sensibilisation périphérique et, comme la sensibilisation centrale résulte de l’arrivée de décharges depuis les fibres de la douleur, l’inhibition des signaux périphériques inhiberait indirectement la sensibilisation centrale. De plus, injectée en périphérie, la toxine botulinique A peut être transportée de façon rétrograde le long des axones des nerfs périphériques, entraînant des effets inhibiteurs au niveau du ganglion de la racine dorsale et de la corne dorsale. Même si ce mécanisme d’action est très mal connu, la toxine botulinique a d’indiscutables effets analgésiques et peu d’effets indésirables systémiques observés dans les essais cliniques, malgré son utilisation croissante pour les céphalées en général et la migraine en particulier.   La migraine épisodique Six essais randomisés en double aveugle contre placebo ont évalué l’efficacité de la toxine botulinique de type A dans la prophylaxie de la migraine épisodique : Silberstein et coll. (2000), Evers et coll. (2004), Elkind et coll. (2006), Aurora et coll. (2007), Relja et coll. (2007) et Saper et colll. (2007). Toutes ces études, dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau 1, concluent : « si les résultats sont encourageants, ils ne sont pas convaincants et ne montrent pas une efficacité dans la prévention de la migraine épisodique ». En se fondant sur ces éléments de preuve, un rapport du sous-comité de l’Académie américaine de neurologie a classé la toxine botulinique comme probablement inefficace dans le traitement prophylactique de la migraine épisodique. La migraine chronique • La première étude prometteuse a été celle de Freitag, qui a porté sur 41 patients randomisés en toxine botulinique contre placebo, utilisant des sites fixes et des doses fixes avec injections de la glabelle temporale, en frontal, suboccipital et trapèzes (tableau 2). Les patients ont été exclus s’ils étaient en abus médicamenteux, et le paramètre primaire d’efficacité était le changement de la fréquence des crises de migraine sur une période de 4 mois comparée à la baseline. Il est apparu que les injections de toxines botuliniques ont été supérieures au placebo en termes de réduction de fréquence d’attaques de céphalées et de nombre de céphalées (passant de 13,8 à 10,1/mois ; p = 0,001, comparé au bras placebo dans lequel une augmentation de la fréquence des céphalées de 14,6 à 15,4/mois a été observée ; p = 0,046). De plus, 6 des 18 patients ayant reçu la toxine botulinique ont bénéficié d’une réduction de 50 % au moins des épisodes de migraine comparativement à 3/18 dans le groupe placebo. Ces résultats préliminaires sur une petite étude ont encouragé le laboratoire a réalisé deux très grandes études. • PREEMPT1 et PREEMPT2 ont un design identique : sur 24 semaines d’étude en double aveugle et en groupes parallèles phase de contrôle placebo suivie par une phase en ouvert de 32 semaines. PREEMPT1 comprenait 679 patients et PREEMPT2 705 patients, soit un total de 1384 patients. • PREEMPT1 : cette étude a évalué l’efficacité, la tolérance et la sécurité du Botox® dans le traitement prophylactique de la migraine chronique. Il s’agissait d’une étude prospective multicentrique réalisée uniquement en Amérique du Nord en groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Le protocole d’injection comprenait 155 unités de Botox® ou de placebo dans 31 sites précis des muscles de la tête ou du cou, avec une séance d’injection toutes les 12 semaines. La durée de l’étude était de 56 semaines avec une phase en double aveugle de 24 semaines où on pouvait recevoir un des deux traitements, suivie d’une phase en ouvert de 32 semaines. Les critères principaux étaient l’évolution moyenne mensuelle de la fréquence des épisodes de céphalées, semaine 24 par rapport à la valeur de base 4 semaines avant le traitement. Les critères secondaires étaient le nombre de jours de céphalée avec douleur pendant plus de 4 heures, le nombre de jours et la fréquence moyenne mensuelle des épisodes migraineux, la fréquence de prise des traitements de la crise et les scores HIT-6 et MSQoL, ainsi que la tolérance. Sur 679 malades inclus, 341 dans le groupe toxine, 338 dans le groupe placebo pour la valeur de base 4 semaines avant le traitement, il n’y a pas eu de différence au terme de 24 semaines sur le critère principal : la fréquence des épisodes de céphalée on avait diminué de 5,2 jours dans le groupe toxine et 5,3 jours dans le groupe placebo (p = 0,344). En revanche, sur les critères secondaires, une différence statistiquement significative a été relevée entre les groupes sur la fréquence des jours de céphalée (7,8 pour groupe toxine versus 6,4 groupe placebo ; p = 0,006) et sur la fréquence des jours de crises migraineuses (7,6 groupe toxine versus 6,1 groupe placebo ; p = 0,002). • PREEMPT2 : devant la négativité du critère principal, il a été décidé de refaire une étude dans les mêmes conditions avec 705 malades, mais prenant comme critère principal la variation moyenne par rapport à la baseline du nombre de jours de céphalées et, en critère secondaire, la variation moyenne par rapport à la baseline de la fréquence des jours de migraine, des jours de céphalées modérées à sévères, des épisodes de céphalées et de la fréquence des épisodes de migraine, ainsi que de prise de traitements de crises. Il n’y a pas eu de différence entre les deux groupes à la baseline, mais lorsqu’on examinait le critère principal à la semaine 24, on avait une réduction du nombre de jours de céphalée (9 pour le groupe Botox®, 6,7 pour le groupe placebo p < 0,001). Une différence statistiquement significative a également été enregistrée entre les groupes Botox® et placebo sur lafréquence des épisodes de céphalées, des jours de migraine, des jours de céphalées modérées à sévères et sur la fréquence de la prise des triptans. En ce qui concerne la tolérance, la fréquence des effets indésirables a été de 65 % dans le groupe Botox® et 56,4 % dans le groupe placebo ; il ne s’agissait que d’effets indésirables légers à modérés et transitoires sans séquelle. Enfin, sur le plan de la qualité de vie, les scores HIT-6 étaient significatifs avec p < 0,001, ainsi que le score HRQoL avec p < 0,001.   Les céphalées de tension chroniques Dix études (tableau 3) ont présenté des critères d’inclusion corrects et, bien que quatre ne soient pas contre placebo, leur analyse ne révèle aucun résultat significatif sur le critère principal de réduction du nombre de crises ; simplement deux des 10 études montrent une diminution significative de l’intensité de la céphalée. De plus, les doses et les sites d’injections varient parmi les différentes études, les protocoles d’injections standardisés ont été critiqués pour le non « following the pain », et les protocoles d’injections individualisés déterminés par palpation ou par détection EMG ont été recommandés. Enfin, aucune dose effective n’a été réellement déterminée. En conclusion, il n’y a pas de preuve suffisante pour conclure que le Botox® peut être considéré comme un traitement prophylactique utile chez les patients présentant des céphalées de tension chroniques réfractaires aux thérapies pharmacologiques. L’algie vasculaire de la face En dehors de cas rapportés individuellement, aucune étude n’a porté sur le traitement préventif de l’algie vasculaire de la face par le Botox®.   Discussion   Ces résultats négatifs à la fois dans la migraine épisodique, dans la céphalée de tension chronique, dans l’algie vasculaire de la face, voire dans les céphalées chroniques quotidiennes, ont conduit Olesen et Evers en 2006 à rédiger un éditorial intitulé « Botulinum toxin in headache treatment: The end of the road? ». Depuis, les deux études PREEMPT sont intervenues et, surtout, David Dodick a réalisé une étude méthodique en rassemblant les deux études PREEMPT, soit 1 384 patients adultes. Ce travail a démontré en moyenne une grande diminution depuis la baseline du nombre de jours de céphalée avec une différence statistiquement significative entre le groupe placebo et le groupe toxine à la semaine 24 (p< 0,001). La différence significative en faveur de la toxine botulique a aussi été observée sur toutes les variables d’efficacité secondaire à partir de la semaine 24, exception faite de la fréquence de la prise de médicament. Enfin, il a été rapporté des effets secondaires dans 62,4% des cas pour la toxine versus 51,7 % pour le placebo, mais tous étaient faibles à modérés et pratiquement aucun n’a nécessité l’arrêt de la toxine botulinique. Ces résultats poolés des études PREEMPT dé montrent que la toxine botulinique est un traitement prophylactique efficace dans la migraine chronique selon sa définition stricte. En conclusion, ces résultats nous amènent à nous poser 6 questions telles que Jean Schoenen l’a fait dans son article intitulé : « Botulinum toxin in headache treatment: Finally the promising path ? ». • Est-ce que les études donnent des preuves scientifiques d’efficacité ? Certes, PREEMPT1 et 2 donnent une indiscutable preuve de l’efficacité de la toxine botulinique dans la migraine chronique, mais PREEMPT1 démontre qu’il n’y a pas d’effet significatif de la toxine botulinique chez les patients pré sentant des céphalées quotidiennes et en abus médicamenteux. • Est-ce que la population de l’étude est représentative de nos patients ? En fait, dans la vraie vie quasiment tous les patients sont des patients en abus médicamenteux lorsqu’ils souffrent de céphalée chronique quotidienne ; quasiment moins de 10 % des patients ne prennent pas de médicament lorsqu’ils ont des douleurs quotidiennes et un sevrage suffit chez de nombreux patients pour transformer les critères de migraine chronique en migraine épisodique et/ou un traitement prophylactique inefficace en une drogue efficace. • Y a-t-il des faiblesses méthodologiques ? Y a-t-il notamment un insu réel ? Les auteurs rejettent cette possibilité du fait de l’absence d’effet nocebo dans le groupe placebo. Par ailleurs, le critère principal de PREEMPT2 a été changé par rapport à PREEMPT1 et, sur le plan strictement méthodologique, ceci peut être critiquable malgré l’absence d’effet crucial sur les résultats du traitement. • Est-ce que les effets observés sont réellement significatifs ? En clair, peut-on considérer qu’un changement minime bien que statistiquement significatif puisse être considéré comme cliniquement significatif ? En effet, le bénéfice en nombre de jours de céphalée est de 6,7 % et de 11 % dans PREEMPT1 et 2, et le gain de jours de migraine est de 7,9 % et de 11,3 % respectivement dans PREEMPT1 et 2. En valeur absolue, il est peu probable qu’avec un changement si peu important, un grand nombre de patients migraineux verront leur migraine chronique se transformer en une forme épisodique. • À quoi ces résultats peuvent-ils être comparés ? Une seule grande étude contre le topiramate a été réalisée et il est surprenant que les auteurs de PREEMPT, qui étaient en grande partie ceux qui ont fait l’étude sur le topiramate, ne comparent pas les résultats dans leur discussion. Or, si l’on compare l’étude du topiramate et PREEMPT1 et 2, le gain absolu contre placebo pour le nombre de jours de migraine est de 10,2 % dans l’étude du topiramate contre 11,3 % dans l’étude PREEMPT2. La seule étude (Mathew 2009) où l’on a une comparaison directe entre topiramate et toxine botulique est un petit essai pilote qui ne montre pas de différence significative entre les deux groupes de traitement, mais les résultats ne sont pas basés sur une analyse en intention de traiter. • Est-ce que les résultats de PREEMPT1 et 2 sont assez convaincants pour justifier de changer nos pratiques médicales futures ? Il semble qu’à cette question, on peut répondre oui avec Jean Schoenen, mais avec quelques réserves. En effet, dans les études PREEMPT, la toxine s’est montrée, certes, modérément supérieure au placebo dans un environnement naturel où la population de migraineux chroniques était en majorité en abus médicamenteux et où une proportion importante n’avait jamais reçu de traitement préventif. Or, cette population est quand même importante puisque sa prévalence est de 1 à 2 % en population générale. Le gros avantage de la toxine botulinique comparée aux autres traitements médicamenteux, est son excellente tolérance. Il semble avisé, à ce stade des études, de restreindre son utilisation aux centres céphalées spécialisés, la toxine botulinique étant alors une arme parmi tant d’autres dans le traitement de la migraine chronique, mais seulement de cette dernière et sûrement pas des autres céphalées primaires.