Alzheimer : distinguer les multiples facettes d’une maladie hétérogène

La MA apparaît typiquement chez un sujet âgé, avec une dominance amnésique, une atrophie hippocampique et corticale globale, ainsi que diverses pathologies associées (vasculaires…). Cependant, il existe des maladies apparentées, différentes formes atypiques, ainsi que de nombreux sous-groupes parmi les cas typiques.   Différencier une pathologie apparentée L’encéphalopathie à prédominance limbique TDP-43 (LATE) présente des caractéristiques similaires à la MA (syndrome amnésique, atrophie hippocampique) et peut y être associée. Mais, cette pathologie apparentée se manifeste à un âge très avancé : elle se retrouve à l’autopsie chez plus de 20% des sujets de plus de 80 ans. Elle est caractérisée par la présence d’agrégats de la protéine TDP-43 au niveau des structures temporales internes. Aucun biomarqueur spécifique de LATE n’est encore disponible.   Dissocier les formes atypiques Avec une présentation clinique très différente, la démence présénile d’Alzheimer concerne des sujets plus jeunes que les formes typiques (moins de 65 ans). Les signes évocateurs sont une atrophie pariétale et un hippocampe relativement épargné. S’il existe moins de pathologies associées, la maladie est plus agressive et le tableau clinique atypique. Outre le déficit de la mémoire, il apparaît des troubles visuospatiaux, du langage, comportementaux… D’autre part, l’atrophie corticale postérieure est une variante atypique précoce de la MA. Elle se caractérise aussi par une atrophie pariétale, mais engendre surtout des troubles progressifs de la vision : perturbations visuospatiales, difficultés de perception, simultanagosie, apraxie oculomotrice, ataxie optique… Les pathologies sous-jacentes associées peuvent être une MA, une dégénérescence corticobasale, ou une maladie à corps de Lewy. L’apparition de troubles du langage, comme principal symptôme, signe la présence d’une aphasie primaire progressive (APP). Un lent déclin des capacités langagières s’instaure peu à peu. Trois sous-types d’APP existent (sémantique, non-fluente/agrammatique et logopénique), avec différentes caractéristiques radiologiques (figure 1). Le variant logopénique de l’APP est souvent associé à des lésions de la MA. Il se distingue par une atrophie asymétrique de la jonction temporo-pariétale. Par ailleurs, il existe également d’autres variants atypiques de la MA, associés à un dysfonctionnement moteur (syndrome corticobasal), comportemental (imitant la démence fronto-temporale) ou exécutif (troubles de la mémoire de travail, de la flexibilité cognitive…). Les atrophies caractéristiques des différents variants atypiques de la MA se retrouvent à l’IRM (figure 2). Figure 1. ©ESNR 2024 Figure 2. ©ESNR 2024   Identifier les différents sous-groupes typiques Néanmoins, les cas typiques de MA sont les plus fréquents. Plusieurs formes co-existent : mémoire, exécutive, langage, visuospatiale, multiple... « En examinant les sous-groupes, on peut voir des différences dans les caractéristiques de l’atrophie », précise la Dr Mara ten Kate (Amsterdam). En effet, des variations de volume de matière grise (MG) régionale ont été observées (figure 3). Dans plusieurs sous-groupes, les profils d'expression génétique (tels que les gènes impliqués dans la respiration mitochondriale et le métabolisme des protéines) s’avèrent également corrélés au volume de MG régionale(1). D’autre part, différents sous-types d’atrophie (à prédominance médio-temporale, pariéto-occipitale, légère ou corticale diffuse) peuvent déjà être détectés dans la MA prodromique et informer sur les trajectoires attendues du déclin cognitif(2). Figure 3. ©ESNR 2024 Même si certaines zones d’ombres subsistent encore pour expliquer l’hétérogénéité de la MA (prédispositions génétiques, altération du réseau cérébral, pathologies associées, réserve cognitive et résilience cérébrale), l’identification des diverses formes de la maladie est aujourd’hui essentielle. « Un diagnostic précoce et précis est crucial à l’ère des thérapeutiques émergentes », conclut la Dr Mara ten Kate.