Démence : vers un diagnostic moléculaire grâce aux biomarqueurs

La détection de la démence nécessite une IRM, un examen clinique, des tests neurospychologiques et des analyses de sang à la recherche de biomarqueurs (Aβ42, Aβ42/40, T-tau, p-tau…). « Dans les cas incertains, nous devons investiguer davantage, précise le Pr Agneta Nordberg (clinique de la mémoire de Karolinska, Suède). Il est très important d’effectuer une imagerie ». Il peut s’agir d’une tomographie par émission de positions (TEP) couplée à un scanner (TEP-scan), au [18 F]-flutémétamol ou au [18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG). La TEP-FDG permet de rechercher des anomalies grâce à l'analyse du métabolisme glucidique cérébral. En cas de démence incertaine, elle améliore la précision diagnostique de 77 % à 90 % dans la détection de la maladie d’Alzheimer (MA) et de 85 % à 94 % pour la dégénérescence lobaire frontotemporale(1).   L’apport essentiel de la TEP amyloïde La TEP amyloïde détecte les plaques amyloïdes dans le cerveau, caractéristiques de la MA. Selon l’essai AMYPAD (n = 844), son utilisation précoce permet d’établir un diagnostic étiologique fiable après seulement trois mois(2). Selon l’étude américaine IDEAS(3) réalisé chez plus de 11 000 patients atteints de trouble cognitif léger (TCL) ou de démence d'étiologie incertaine, elle est significativement associée à des changements dans la prise en charge clinique (environ 60 %), dans les 90 jours suivant l’examen. D’après un essai mené sur 207 patients(4), la TEP amyloïde au flutémétamol a conduit à une modification de diagnostic chez 44% des participants (51% en cas de TCL, 55% pour la démence non spécifiée, 30 % et 20 % des sujets non MA et MA) et une augmentation significative (+ 218 %) du traitement par inhibiteur de la cholinestérase (figure 1). Lors de la TEP au flutémétamol, l’estimation quantitative des plaques amyloïdes se fait par lecture visuelle à l’aide de l’échelle centiloïde, allant de 0 (absence certaine de plaques) à 100 (présence en grande quantité)(5). Figure 1. © ESNR 2024   TEP-Tau : de nouveaux radiotraceurs prometteurs Détectant la densité et la distribution des lésions induites par la protéine Tau, l'imagerie TEP-Tau permet de prédire le déclin cognitif et la progression de l'atrophie cérébrale. Ainsi, une première génération de traceurs TEP-Tau (THK531, THK5351, AV-1451, PBB3) s’est développée. En mai 2020, le premier radiotraceur, [18-F]-flortaupicir (AV-1451), a été autorisé aux États-Unis par la FDA pour l’évaluation de la MA(6). Puis, une deuxième génération de radiotraceurs, plus prometteuse, est apparue : MK-6240, PI-2620, RO-948, JNJ311, GTP1... Le PI-2620 a notamment montré son intérêt dans le diagnostic différentiel et la surveillance de la progression du syndrome corticobasal. Quant à la TEP-Tau au MK-6240, elle a été utilisée pour étayer la stadification de la protéine tau de Braak, afin de modéliser l'histoire naturelle de la MA et surveiller sa gravité.   Un recours aux biomarqueurs en plein essor « L'imagerie cérébrale moléculaire est un acteur essentiel et prometteur pour la découverte de biomarqueurs et leur application clinique, dans les maladies neurodégénératives, souligne le Pr Nordberg. Et nous ne sommes qu’au commencement… ». En effet, l’utilisation diagnostique des biomarqueurs se déploie. Ainsi, le test sanguin APS2 (score de probabilité amyloïde 2) est fondé sur le rapport entre la protéine tau217 plasmatique phosphorylée (p-tau217) et non phosphorylée (non-p-tau217), associé au ratio entre les protéines Aβ 42 et Aβ 40 plasmatique(7). Il a démontré une précision diagnostique élevée (88% à 92%) pour détecter la MA. Selon les critères biologiques révisés par l'Association Alzheimer(8), les biomarqueurs Core 1 à évolution précoce suffisent à établir le diagnostic de MA : ils sont mesurés dans le liquide céphalorachidien ou le plasma (peptide Aβ42, p-tau217, p-tau181, p-tau231), ou par TEP-amyloïde (Aβ42). Quant aux biomarqueurs Core 2 à évolution tardive (MTBR-tau243, autres formes phosphorylées de tau, fragments non phosphorylés, TEP-Tau), ils apportent des informations pronostiques mais n'ont pas de valeur diagnostique utilisés seuls (figure 2). Enfin, il existe également d'autres biomarqueurs non spécifiques de la MA (neurofilaments à chaîne légère) ou indiquant une comorbidité (alpha-synucléine). Figure 2. © ESNR 2024