Quels axes de prévention dans la maladie d’Alzheimer ?

La maladie d’Alzheimer (MA) constitue la première cause de démence chez les sujets de plus de 65 ans. La pathogénie de cette maladie neurodégénérative demeure encore mal comprise. Malgré les traitements symptomatiques disponibles, la MA reste un fardeau social, psychologique et économique considérable pour nos sociétés occidentales vieillissantes. Dans ce contexte, de nombreuses études épidémiologiques ont cherché à mettre en évidence des facteurs « acquis » potentiellement associés à la MA avec l’arrière-pensée que « le contrôle » de ces facteurs pourrait diminuer l’incidence de la MA. Ces facteurs concernent notamment les facteurs de risque cardiovasculaires, mais aussi les habitudes de vie (activité physique, activité de loisir, consommation modérée d’alcool), et certaines approches pharmacologiques. De tels concepts laissent entrevoir la notion prometteuse d’une possible prévention de la MA au cours de l’âge moyen de la vie. L’objet de cet article est de revoir, de manière critique, à la lumière d’études épidémiologiques récentes, les principaux facteurs qui ont pu être associés à la MA. L’implication des facteurs de risque vasculaires L’hypertension artérielle De nombreuses études ont observé une association entre l’hypertension artérielle (HTA) et les troubles cognitifs (1). Celle ci n’apparaît spécifiquement pour la MA que lors des suivis prolongés comme dans la North karelia finmonica et l’Honoluluasia aging study (2,3). Elle concerne la pression artérielle systolique, diastolique et la pression pulsée. En d’autres termes, l’existence d’une hypertension artérielle non contrôlée à l’âge moyen de la vie paraît être associée au risquedesurvenue ultérieure d’une MA, alors que chez les personnes plus âgées, l’association entre HTA et MA n’est pas retrouvée (4,5). Le tableau 1 résume les principales études ayant évalué ce lien entre l’existence d’une HTA et le risque de maladie d’Alzheimer. L’interprétation de ces résultats doit rester prudente. Un biais de survie différentiel ne peut être exclu entre les sujets exposés à l’HTA et/ou développant une MA par rapport aux sujets normotendus et/ou ne développant pas de syndrome démentiel. Par ailleurs, le profil de la pression artérielle évolue avec l’avancée en âge : la PAD tend à diminuer, la PAS tend à augmenter, et donc la PP tend à se majorer. Enfin, lors du suivi tensionnel de populations indemnes de troubles cognitifs, certaines études ont observé des modifications des valeurs tensionnelles chez les sujets qui deviennent déments comparativement à ceux qui ne développent pas d’atteintes cognitives. Ces modifications de pressions artérielles surviennent quelques années avant « l’émergence clinique » du syndrome démentiel et se caractérisent par une baisse relative (ou une moindre augmentation) de la PAS avec l’avancée en âge et par une augmentation relative (ou une moindre diminution) de la PAD (6). Une hypertension artérielle non contrôlée à l’âge moyen de la vie paraît être associée au risque de survenue ultérieur d’une MA.  D’une manière générale, l’association épidémiologique HTAMA soulève la question du bénéfice « cognitif » du traitement de l’HTA. À ce jour, aucune étude ne permet de répondre directement à cette question. Les travaux disponibles sont uniquement des sous-études de grands essais thérapeutiques. L’étude SYST-EUR a inclus 2 418 patients randomisés en deux groupes (nitrendipine versus placebo) et suivis pendant 2 ans8. L’incidence de la MA est inférieure dans le groupe traitement actif par rapport au groupe placebo à la limite de la significativité (p = 0,05). Le faible nombre de MA incidentes (32 cas) a amené les auteurs à poursuivre l’étude en ouvert pendant près de 2 années supplémentaires, ce qui a permis de doubler le nombre de cas de MA incidentes, de confirmer lesrésultats, et d’obtenir une significativité statistique (9) . L’étude de Veld et coll., à partir des données de la Rotterdam study, amène une notion supplémentaire : le bénéfice cognitif observé ne semble concerner que les démences= associées à une atteinte cérébrovasculaire (MA avec composante cérébrovasculaire et démence vasculaire (10)). Une sous-étude, réalisée à partir des données de l’étude PROGRESS, confirme cette tendance en montrant une diminution des démences incidentes uniquement lorsque celles-ci sont associées à des accidents vasculaires cérébraux récurrents (11) . Enfin, dans l’étude SCOPE, dont l’objectif était l’évaluation du bénéfice cognitif de différents traitements antihypertenseurs, la méthodologie a du être modifiée en cours d’étude ce qui rend difficile l’interprétation des résultats négatifs observés (12). La question de la supériorité d’une classe d’antihypertenseurs et d’une action spécifique audelà de la baisse tensionnelle en termes de bénéfice cognitif reste encore débattue (13) . Diabète Plusieurs études se sont intéressées à l’association entre le diabète et la MA. Les résultats restent contrastés même si une association est mise en évidence dans un certain nombre d’études récentes. Ainsi, Ott et coll. à partir de la Rotterdam study, et Beeri et coll. à partir de l’Israeli ischemic heart disease study retrouvent une association statistiquement significative entre l’existence d’un diabète et la survenue d’une MA incidente14. À l’inverse, Curb et coll. à partir de l’Honolulu-asia aging study (15) , Luchsinger à partir de la Washington heights-inwood columbia aging project cohort (16), et Lindsay et coll. à partir de la Canadian study heath aging (5) n’objectivent pas d’association. D’autres auteurs ne mettent en évidence des associations entre diabète et MA incidente que dans des sous-groupes de patients bien définis comme Akomolafe, à partir des données de la Framingham study, qui retrouve parmi 2 210 sujets suivis pendant 12,7 ans (237 MA incidentes) une association uniquement chez les sujets présentant une hyperhomocystéinémie et non porteurs de l’apoE ε420. Les divergences des résultats peuvent en partie être expliquées par les différences de méthodologie entre les études, notamment en ce qui concerne la durée de suivi, la définition du diabète, et la prise en compte ou la non prise en compte des traitements antidiabétiques. Les principales études évaluant l’association entre l’existence d’un diabète et le risque de MA sont résumées dans le tableau 2.   Dyslipémie, diététique, obésité et traitement hypolipémiant Peu d’études prospectives ont spécifiquement évalué l’association entre l’existence d’une hypercholestérolémie et le risque de survenue d’une MA. Les résultats restent divergents, n’amenant pas de réponse définitive21. L’interprétation de ces travaux doit rester critique, d’autant plus que certaines études longitudinales ont observé une baisse de la cholestérolémie plusieurs années avant l’apparition d’un syndrome démentiel, et tout particulièrement de la MA (22). Concernant le syndrome métabolique, une seule étude observe une association significative avec la MA. Celle-ci utilise une méthodologie de type cas-témoin rendant l’interprétation de l’association observée nuancée (23). Certaines études longitudinales ont observé une baisse de la cholestérolémie plusieurs années avant l’apparition d’un syndrome démentiel. Les études prospectives s’intéressant à la consommation de graisses alimentaires, et notamment au bénéfice potentiel de certains acides gras polyinsaturés, ne permettent pas de tirer des conclusions univoques quant à une diminution du risque de survenue d’une MA24-26. Un travail très récent, réalisé à partir de la cohorte de la Framingham heart study, objective une association entre la concentration plasmatique d’acide docosahexaénoïque et le risque de développer une MA (27). Ces études longitudinales n’étant pas randomisées, des facteurs confondants ne peuvent être éliminés. Ainsi, Barberger-Gateau et coll. observent, à partir de la cohorte Paquid, qu’une consommation au moins hebdomadaire de poissons ou de produits de la mer est associée à un risque diminué de développer une MA incidente. Or, la consommation de poissons ou de produits de la mer augmente avec le niveau de scolarisation. L’intégration de cette variable dans un modèle statistique d’ajustement enlève toute significativité à l’association entre la consommation de produits de la mer et la diminution du risque de MA (28). Le lien entre l’existence d’une obésité et le risque de MA incidente est suggéré par plusieurs études prospectives29,30. L’hypothèse d’une association entre l’IMC et le risque de démence incidente selon une courbe « en J » est évoquée par Rosengren et coll. qui observent une augmentation du risque pour des IMC < 20 ou > 22,5, dans une cohorte de 7 404 hommes suivis pendant 23 ans, mais sans identification du type de syndrome démentiel (31). Par extension, plusieurs auteurs se sont intéressés au bénéfice« cognitif » des hypolipémiants, et des statines en particulier. Jick et coll. ont montré, à l’aide d’une méthodologie de type castémoin dans une cohorte, un effet protecteur nettement significatif de l’utilisation des statines32. Rockwood et coll. en utilisant la même méthodologie confirment cette tendance mais uniquement chez les patients âgés de moins de 80 ans (33). Il est important de noter que ces résultats sont issus d’études non randomisées, inévitablement exposées à un biais d’indication. La lecture de ces études doit rester réfléchie, que ce soit dans l’interprétation des résultats, mais aussi dans l’analyse de la direction de l’association : est-ce la survenue de la démence qui entraîne une sous-prescription de statines ou, a contrario, est-ce les statines qui ont un possible effet protecteur ? Dans une métaanalyse récente, Zhou et coll. ne mettent en évidence qu’une tendance en faveur d’une diminution du risque de survenue de MA sous statines, tendance qui n’est pas significative sur le plan statistique (34). Autres facteurs de risque possibles : les carencesen vitamines du groupe B (folates-vitamine B12) et l’hyperhomo cystéinémie Très peu d’études se sont spécifiquement intéressées à l’association des carences en vitamine B12 et/ou folates au risque de survenue d’une MA incidente chez des sujets indemnes de troubles cognitifs. Wang et coll. montrent lors d’un suivi prospectif de 3 ans qu’une carence combinée en folates et vitamine B12 apparaît associée au risque de survenue ultérieure d’une MA (35). Il n’existe actuellement pas d’argument factuel validant le bénéfice cognitif d’une supplémentatio en vitamines B9 et B12, notamment en termes de diminution de l’incidence de MA (36,37). L’existence d’une hyperhomocystéinémie a pu être associée à un risque accru de développement de MA, comme l’ont montré Seshadri et coll. dans une étude prospective sur 8 ans à partir des données de la Framingham study cohort (38). Haan et coll. dans une étude prospective sur 4,5 ans observent la même association (39). À ce jour, aucune étude d’intervention randomisée n’a évalué les conséquences de la correction d’une hyperhomocystéinémie sur le risque de survenue de la MA. Récemment, néanmoins, un essai contrôlé, réalisé sur 2 ans, a observé l’effet de la correction d’une hyperhomocystéinémie par l’administration de vitamines du groupe B sur les performances cognitives chez des sujets âgés en bonne santé. Les résultats n’objectivent pas de bénéfices cognitifs significatifs (40). Les conséquences du style de vie Le tabagisme semble majoré le risque de survenue de MA comme le soulignent Ott et coll. (Rotterdam study41) et Launer et coll. (Euroderm42), alors que Lindsay et coll. (Canadian study health aging5) n’observent pas d’association. La consommation modérée de boissons alcoolisées, au contraire, semble avoir un effet protecteur sur le risque de survenue ultérieure d’une MA. Orgogozo et coll. (Paquid) ont montré qu’une consommation de 2-4 verres de vin par jour diminue le risque de survenue de la MA (43). Plus récemment, Mukamal et coll. (Cardiovascular health study44) et Ruitenberg et coll. (Rotterdam study45) observent le même effet protecteur d’une consommation modérée de boissons alcoolisées (respectivement 1-6 boissons par semaine et 1-3 boissons par jour), quelle que soit la nature de la boisson alcoolisée. Malgré ces résultats positifs, la mise en place à grande échelle de mesures incitatrices à la consommation d’alcool doit rester très prudente, compte tenu de la fréquence et de l’extrême gravité des effets néfastes liés à une consommation excessive d’alcool. AINS, THS et antioxydants : quels effets ? Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Certaines études d’observation ont pu mettre en évidence un effet protecteur de la prise des AINS dans le risque de survenue de la MA. Ces associations, principalement soulignées dans des études de type cas-témoin, n’ont pu être confirmées dans certaines études prospectives. Ainsi, Etninam et coll. dans une métaanalyse retrouvent une diminution significative du risque relatif de présenter une MA en cas de prise d’AINS de 38 % pour les études de type cas-témoin, une réduction du risque relatif qui chute à 26 % et qui perd sa significativité statistique lorsque l’analyse se restreint aux études longitudinales46. Les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause Un effet protecteur des traitements hormonaux substitutifs (THS) a été suggéré par certaines études d’observation, non randomisées. Ici encore, l’absence de randomisation expose à un inévitable biais d’indication (« les femmes qui prennent un THS ne sont pas les mêmes que celles qui n’en prennent pas… »). Yaffe et coll., dans une métaanalyse effectuée en 1998 incluant 14 études, mentionnent ainsi une diminution significative de plus de 50 % (odds ratio) de MA dans les groupes de femmes prenant un THS comparativement aux femmes témoins (47) . Ces résultats sont contrebalancés par ceux de l’étude WHIMS randomisée, plus récemment publiée. Cette étude de méthodologie rigoureuse objective un effet délétère du THS qui est statistiquement significatif (48). Les bénéfices du THS sont donc remis en question. Les résultats de l’étude WHIMS doivent cependant être interprétés dans leur globalité en tenant compte des autres effets délétères potentiels du THS (risque carcinologique mammaire et thromboembolique veineux, notamment) et en ne perdant pas de vue que les THS utilisés dans cette étude nord-américaine sont différents de ceux proposés en Europe. Les antioxydants Seules des études longitudinales non randomisées ont évalué les effets des antioxydants en prévention primaire de la MA. Malgré des méthodologies hétérogènes, certaines d’entre-elles rapportent des bénéfices significatifs en termes de diminution du risque de survenue d’une MA. Ainsi, Engelhard et coll., à partir de la Rotterdam study, montrent qu’une augmentation d’une déviation standard de la consommation alimentaire de vitamines C et E s’accompagne d’une diminution du risque de MA (49) . Zandi et coll., au sein de la Cache county cohort study, observent également un bénéfice d’une supplémentation alimentaire combinant vitamines C et E (50). À l’inverse, Luchsinger et coll. (51) et Laurin et coll. (52), respectivement à partir de la Washington height columbia aging project et de l’Honolulu-asia aging study, ne distinguent pas d’effet protecteur de la supplémentation et de la consommation alimentaire de vitamines C et E et de bétacarotène quant au risque de survenue de la MA. Autres traitements L’effet du Ginkgo biloba n’a pas été étudié par essai contrôlé dans le cadre de la prévention primaire de la MA. L’étude longitudinale d’Andrieux et coll., réalisée à partir des données EPIDOS, suggère que les sujets qui développent pendant le suivi une MA consomment significativement moins de vasodilatateurs incluant du Ginkgo biloba dans les 2 années précédentes. La même tendance est observée pour le Ginkgo biloba pris isolément, mais sans atteindre la significativité statistique (53). La DHEA (déhydroépiandrostérone) n’a pas été évaluée dans un essai prospectif randomisé en prévention primaire de la MA. Bienfaits éventuels du « life engagement » Plusieurs études prospectives ont montré que la pratique d’une activité physique, même d’intensité modérée comme la marche (54,55) , est associée à une diminution du risque de survenue d’une MA incidente. Une telle association a également pu être établie pour la pratique d’activités intellectuelles (56) mais aussi de loisirs (57,58). Ces résultats issus d’études prospectives, non randomisées ne permettent pas d’établir un lien de causalité formel entre la variable dépendante étudiée (la MA) et la variable indépendante (la pratique d’activité physique, par exemple). Ces données restent cependant fort encourageantes et demeurent « peu coûteuses » à l’échelon individuel, mais elles méritent cependant une confirmation à grande échelle. De manière générale, les bénéfices cognitifs associés à ces mesures comportementales renvoient au concept prometteur d’un possible effet protecteur du « life engagement » mais également aux notions de plasticité cérébrale et cognitive. Conclusion De nombreux facteurs ont pu être associés sur le plan épidémiologique à la MA. Les facteurs cardiovasculaires sont les mieux étudiés, tout particulièrement l’hypertension artérielle qui apparaît assez solidement associée à un risque accru de développement de MA. Le bénéfice des thérapeutiques médicamenteuses, souvent évaluées à partir de sous-études d’essais randomisés ou d’études longitudinales non randomisées, reste mitigé, l’analyse des résultats de ces travaux devant rester prudente et critique compte tenu des méthodologies employées. Les résultats encourageants observés avec certains comportements, comme la pratique d’activité de loisirs ou d’une activité physique régulière, même de faible intensité doivent être confirmés à grande échelle, ce d’autant plus que le bénéfice de telles mesures est bien documenté, par ailleurs, chez le senior comme la diminution de la mortalité totale par la pratique d’une activité sportive régulière. Finalement d’un point de vue nosologique, la mise en évidence d’associations épidémiologiques entre certains facteurs de risque vasculaires et la MA remet en question la physiopathologie de cette maladie, la validité des critères diagnostiques utilisés, et surtout doit faire reconsidérer les limites de cette maladie, ou plutôt les chevauchements qui existent entre la MA et les démences vasculaires (59) .