Quelles avancées dans la caractérisation des anomalies génétiques de l’autisme ?

Une grande hétérogénéité L’évolution des techniques d’analyse du génome (cartographie avec des marqueurs polymorphiques [SNP] à haute densité, séquençage systématique des gènes situés sur le chromosome X…) n’a fait que confirmer l’hétérogénéité génétique en permettant d’identifier des mutations dans de nombreux gènes, chacune d’elles n’étant retrouvées que dans un très petit nombre de familles à chaque fois. De plus, ces gènes ne sont pas impliqués dans une voie métabolique commune, mais interviennent aussi bien dans la formation des synapses (neuroligines ou SHANK3) que dans le transport des protéines membranaires (AP1S2), ou encore dans les voies de synthèse de la créatine, des purines (déficit en adénylosuccinate lyase) ou de la dégradation du GABA (déficit en succinique semialdéhyde déshydrogenase), etc. De même, l’hybridation génomique comparative sur puce à ADN (CGH-array), avec un seuil de résolution 50 à 100 fois supérieur à celui du caryotype, constitue un nouvel outil très performant permettant de découvrir des anomalies chromosomiques cryptiques dans 15 à 20 % des cas d’autisme, tout particulièrement lorsque le syndrome autistique est associé à d’autres symptômes comme un trouble de la croissance staturo-pondérale, une dysmorphie faciale ou des anomalies des extrémités. Là encore, les anomalies chromosomiques retrouvées (duplication, délétion, inversion) se caractérisent par une importante diversité quant à la région chromosomique touchée. Parmi les plus fréquentes, on trouve la duplication interstitielle du chromosome 15q11-q13 (1 %) survenant de novo ou héritée qui doit être recherchée de façon systématique en raison de l’absence de tableau clinique évocateur. Parmi les tératogènes qui modifient de façon épigénétique l’expression de gènes impliqués dans le développement du système nerveux central, il a été récemment recommandé d’éviter la prise de valproate chez les femmes enceintes du fait de plusieurs cas d’autisme ou de syndrome d’Asperger rapportés chez les fœtus exposés in utero. De l’intérêt de la consultation en génétique Aujourd’hui, la consultation en génétique devrait faire partie du bilan de tout enfant présentant un trouble appartenant au spectre autistique. Dans 15 à 20 % des cas, elle permet de retrouver l’origine de ce trouble. Le diagnostic étiologique est important sur le plan individuel, car il permet pour les familles concernées de mieux se représenter ce qui s’est passé, de proposer un conseil génétique et, dans quelques cas exceptionnels, de disposer d’un traitement spécifique (déficit en créatine, par exemple).