Sevrage alcoolique : nouvelles stratégies thérapeutiques du maintien de l’abstinence

Grâce au développement en laboratoire de modèles animaux (notamment les rongeurs) qui consomment de l'alcool, de nombreuses recherches ont été entreprises ces dernières années sur les causes neurobiologiques de la dépendance alcoolique. Tous les systèmes de neuromédiation mettent en cause des messagers (molécules transmettant une information d'une cellule nerveuse, ou neurone, à une autre cellule). La dopamine semble être impliquée dans la genèse des dépendances chimiothérapiques ou comportementales, car elle est le neuromédiateur du système entraînant la sensation de plaisir ou « système de récompense ». Lorsque la dépendance alcoolique est installée, deux systèmes de neurotransmission sont particulièrement perturbés et rendent compte en grande partie de l'alcoolodépendance : le système GABA (acide gamma aminobutyrique) et le système NMDA (N-Méthyl-D-Aspartate), dont le neuromédiateur principal est le glutamate. La dopamine semble être impliquée dans la genèse des dépendances chimiothérapiques ou comportementales. D'autres systèmes de messagers cérébraux (sérotonine, noradrénaline...) sont probablement aussi impliqués. Nous ne disposons aujourd’hui d’aucun traitement de substitution pour aider les alcoolodépendants. Il existe des molécules d’aide au maintien de l’abstinence, mais leur efficacité dépend de l’observance du traitement, qui dépend elle-même du « savoir prescrire ». En aucun cas, la rechute ne doit être considérée comme un échec, mais comme un événement sérieux survenant au cours d'une maladie chronique. Les réalcoolisations ne sont pas exceptionnelles dans le parcours d’un malade alcoolodépendant. Il est utile de ne pas répondre systématiquement et immédiatement à toute demande d’un nouveau sevrage, mais de prendre le temps de travailler avec le patient pour une maturation de sa motivation. De plus, l'existence de médicaments spécialement indiqués pour le traitement de la dépendance à l'alcool est de nature à déculpabiliser le patient, qui comprend que son état est une maladie qui se soigne et non pas une tare, une honte, un destin. Après le sevrage, le projet est de maintenir l’abstinence. Fixer des objectifs et des échéances avec le patient permet d’accepter l’idée d’une abstinence au long cours. Le risque de rechute est élevé dans les 3 mois après le sevrage, il est utile de prévenir le patient de ce risque précoce (1). Les psychothérapies Les thérapies cognitivocomportementales (TCC) sont utiles dans cette indication et ont prouvé leur efficacité en termes de maintien de l’abstinence. L’évaluation des processus cognitifs, des émotions et des situations à risque de consommer permet de mettre en place des stratégies comportementales, afin de promouvoir un changement de comportement du malade. En analysant leur réponse à un stimulus (ex : une bouteille d’alcool), les malades ont une réponse inadaptée (« Ça va me faire du bien »). L’objectif est de modifier cette réaction inadaptée (« Je consomme») en présence du stimulus. Le malade ayant analysé ce comportement va le modifier en recherchant d’autres solutions substitutives que de consommer afin de maîtriser la perte de contrôle. Au début des soins, le patient est invité à répertorier les avantages et les inconvénients de ses consommations, pour évaluer sa motivation mais aussi pour renforcer son choix de l’abstinence. Ainsi, le patient revalorisera les activités délaissées. Le but est de renforcer positivement le projet d’abstinence qui emportera plus d’avantages que d’inconvénients. Les thérapies familiales peuvent jouer un rôle majeur pour accompagner l’entourage et éliminer les facteurs favorisant une consommation. Les traitements médicamenteux Les traitements médicamenteux d’aide au maintien de l’abstinence associés aux techniques comportementales (entretiens motivationnels, prévention de rechute…), avec une approche psycho- éducationnelle, sont les outils de la réussite de ce projet. Les critères de jugement d’efficacité des traitements du maintien de l’abstinence sont : la consommation d’alcool, le taux de sujets restés abstinents tout au long de l’étude, le taux de rechute et le délai écoulé avant l’éventuelle rechute. Le traitement aversif : le disulfiram Le disulfiram produit une réaction physiologique désagréable après l’ingestion d’alcool par accumulation d’acétaldéhyde, à type de flush, nausées, vertiges. Il s’agit de l’effet antabuse. Le sujet va se conditionner négativement à la crainte de l’effet. L’envie de boire va ainsi être sous-tendue par un mal-être au lieu de la fausse croyance du mieux-être. L’efficacité est dépendante de la compliance. Il a un intérêt dans une prise en charge comportementaliste dans des situations à haut risque bien identifiées et dans les alcoolodépendances sévères4. Le disulfiram est généralement sous-utilisé par craintes d’effets secondaires graves incluant le décès et le sentiment qu’il s’agit d’une molécule ancienne. L’efficacité de ce traitement repose sur l’adhésion du patient. L’effet secondaire le plus fréquent et potentiellement le plus grave est l’hépatite. L’hépatotoxicité impose donc une surveillance régulière du bilan hépatique. Par ailleurs, des infarctus du myocarde, des troubles du rythme, une hypotension, une insuffisance cardiaque congestive peuvent survenir chez des malades ayant des antécédents cardiaques ou cérébrovasculaires. Il existe une toxicité neurologique et ophtalmique à prendre en compte dans le bilan préthérapeutique et dans la surveillance. Il est contreindiqué chez la femme enceinte. Les réducteurs de l’appétence L’acamprosate stimule la neuromédiation inhibitrice GABAergique et antagonise l'action des acides aminés excitateurs (glutamate). C’est une aide au maintien de l’abstinence chez le patient alcoolodépendant dès la période du sevrage thérapeutique associé au travail psychologique. Il diminuerait l'envie de boire et aurait un effet neuroprotecteur. Le traitement est à débuter dès le sevrage à doses efficaces. La durée préconisée du traitement est d’un an. Ce médicament n’est pas contre-indiqué lorsque le patient fait un faux pas (réalcoolisation épisodique) (2). L’ensemble des travaux scientifiques réalisés met en évidence ses bénéfices dans le maintien de l’abstinence chez 40 à 60 % des patients traités et suivis sur des périodes supérieures à 1 an. Il diminue l’appétence et augmente la durée et le taux d’abstinence (3,5,6). L’association acamprosate-psychothérapies comportementales augmente les taux d'abstinence et la durée totale de l'abstinence comparé au placebo4. Le naltrexone est un antagoniste spécifique des récepteurs opioïdes avec des effets directs sur le comportement de recherche d'alcool. Il n’a de sens qu’en association avec un travail psychologique. Il réduit le risque de rechute après un sevrage en bloquant de manière compétitive les récepteurs opioïdes. Il stoppe le relargage de dopamine et diminue les effets positifs de plaisir de la prise d’alcool. Il améliore les taux d’abstinence (3). Il n’a pas d’indication pendant la phase aiguë du sevrage thérapeutique mais à partir du septième jour du sevrage. La posologie est d’un comprimé de 50 mg par jour pendant 3 mois. En pratique clinique, le patient en prend au moment où son craving (envie irrésistible de boire) en alcool est le plus fort, avec un pic à une heure. La naltrexone ne diminue pas le risque de récidive d’une consommation chronique, mais limite le nombre de jours de consommation massive. Elle améliore les taux d’abstinence et le taux de rechute, mais agit moins sur le nombre de jours sans alcool. Cependant, en réduisant les effets positifs de l’alcool et l’effet d’attente des sensations positives, le sujet consommera de plus petites quantités en cas de consommation (7). La forme retard injectable de naltrexone à libération prolongée est en cours d’étude, avec des premiers résultats prometteurs (8). Chez les sujets usagers d’opiacés, il est nécessaire de vérifier l’absence d’opiacés dans les urines et d’informer du risque. La surveillance est hépatique (ASAT, ALAT, GGT) chez l’alcoolodépendant et rénale chez l'insuffisant rénal (élimination rénale). L’ingestion de naltrexone chez un sujet dépendant aux opiacés peut entraîner un syndrome de sevrage grave, avec une installation rapide durable. Les contreindications absolues sont : l’insuffisance hépatocellulaire sévère, une hépatite aiguë, des symptômes de sevrage aux opiacés et/ou d'opiacés dans les urines, les sujets de plus de 60 ans. Les associations médicamenteuses L’étude COMBINE (9) est une étude randomisée de différentes combinaisons de traitements de l'alcoolodépendance ayant comparé les associations médicamenteuses avec ou sans traitement comportemental. La psychothérapie comportementale obtient une probabilité plus élevée d'avoir un meilleur résultat thérapeutique (en termes d’abstinence ou de consommation modérée sans problème) par rapport à ceux qui recevaient un placebo sans traitement comportemental. La naltrexone, le traitement comportemental ou les deux, avaient un pourcentage de jours d'abstinence plus élevé que le placebo. Cette étude complexe confirme l'efficacité de la naltrexone et de la thérapie comportementale. Mais l’association de naltrexone et d’acamprosate n’était pas supérieure aux monothérapies. La compliance joue un rôle majeur dans la combinaison médicamenteuse et les résultats restent contradictoires. En résumé, l’acamprosate est utilisée dans une approche ciblant l’abstinence, la naltrexone dans le cadre d’un programme de gestion des consommations et le disulfiram dans les cas d’alcoolodépendance sévère. L’association acamprosatenaltrexone est intéressante : elle réduit le risque de rechutes précoces et, en termes d’abstinence, chez les malades où la monothérapie serait insuffisante. Recherche sur des alternatives thérapeutiques   L’acide gamma hydroxybutirique (GHB), proche des neurotransmetteurs,diminuerait la prise volontaire d’alcool chez le rat et l’homme (10). Il semble jouer un rôle dans le maintien de l’abstinence11. Mais, à ce jour, il est utilisé à des fins addictogènes (drogue du viol…).   L’ondansetron, antagoniste serotoninergique des récepteurs 5-HT3, aux propriétés anti-émétiques, aurait montré une efficacité sur des patients en réduisant l’envie de boire à court et moyen termes (12).   Le baclofène, myorelaxant, antispastique et sédatif, a une indication dans la sclérose en plaques et dans la maladie de Parkinson. Il aurait des effets chez le rat en termes d’abstinence. Chez l’humain, il diminue les consommations d’alcool, l’anxiété et le craving (13) et aurait un intérêt en termes de maintien de l’abstinence chez les patients cirrhotiques14.   Le topiramate, antiépileptique et antimigraineux, agit à la fois sur le système GABA- et glutamatergique. Il aurait un effet sur le maintien de l’abstinence en cocaïne, sur la consommation d’alcool et sur le craving (15).   La buprénorphine, agoniste partiel aux opiacés, montrerait un intérêt à bonnes doses chez les patients dépendants aux opiacés en termes de consommation d’alcool par rapport à la méthadone (16). D’autres études concernant le développement de stratégies pharmacologiques sont en cours. Conclusion Vaste domaine, l’alcoolodépendance reste une pathologie trop fréquente pour être méconnue. Au vu des données épidémiologiques, chaque somaticien sera amené à prendre en charge dans ses lits ou dans sa file active un sevrage, un maintien d’une abstinence, des complications d’une intoxication chronique ou d’un sevrage mal conduit. Certains éléments de cette prise en charge sont essentiels pour limiter les complications. Cela reste une population difficile à traiter, souvent rejetée et ayant des comorbidités psychiatriques à prendre en compte. L’alcoolodépendance longtemps considérée comme un vice est désormais reconnue comme une maladie neurobiologique et certains laboratoires se penchent sur l’intérêt de certaines molécules dans cette indication.